腎結石發(fā)生機制及外科治療研究

吳旭峰，孫 發(fā)

（遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000）

腎結石（renal calculi）是腎臟尿液中沉積的礦物質結晶，有時會移動到輸尿管，堵塞輸尿管，造成尿液排出受阻，引起劇烈腰痛和血尿，也常合并腹痛、惡心、尿頻、尿急、排尿困難，是臨床上較為常見的泌尿系疾病。腎結石主要是草酸、胱氨酸、鈣等晶體物質在機體腎臟組織中異常聚集所致，以草酸鈣結石為臨床常見類型[1-3]。近幾十年來，其在全世界的患病率呈上升趨勢。據(jù)報道[4]，在美國，腎結石的發(fā)病率從1970 的3.8%增加到1994 的5.5%及2010 的8.8%。腎結石的形成與尿量減少或結石形成成分如鈣、草酸、尿酸、胱氨酸、黃嘌呤和磷酸鹽的排泄增多有關，也可由尿液中檸檬酸含量過低或尿液酸度過高引起[5]。腎結石發(fā)病的常見危險因素包括尿路梗阻、感染、代謝異常等，患者的主要臨床表現(xiàn)包括血尿、腰痛或腹部疼痛等，嚴重威脅患者的健康和生活質量[6-8]，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的經(jīng)濟負擔。有報道稱[9]，美國每年的腎結石醫(yī)療保健費用高達38 億美元。根據(jù)流行病學調查顯示[10-12]，腎結石癥狀發(fā)病具有明顯的性別和年齡差異，青年男性是腎結石的高發(fā)人群。目前，手術是治療腎結石最常用的手段，根據(jù)腎結石的體積、密度、部位以及引起的癥狀不同選擇的手術類型也不同[13]。本文就腎結石的主要結構及類型、發(fā)生機制、外科治療方法作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 腎結石的主要結構及類型

腎結石是一種大小不同的黃色或棕色固體腫塊，由晶體和有機基質組成，而構成腎結石的有機基質主要包括血漿蛋白、尿凝血酶原片段（UPTF1）、骨橋蛋白（OPN）和其他類型的脂類物質，這些物質能促進晶體成核，而脂類物質與晶體的關系從晶體成核早期就一直存在，直到結石組織形成。腎結石的類型有很多種，臨床上最常見的是草酸鈣結石，據(jù)統(tǒng)計[14]，約80%的腎結石患者是草酸鈣晶體發(fā)展而成。除了草酸鈣結石外，臨床上常見的腎結石有尿酸結石、胱氨酸結石等。尿酸結石以尿酸為主要成分的泌尿系結石，因尿液中尿酸溶解度下降和過飽和化而形成。胱氨酸結石成分為胱氨酸的泌尿系結石，多為淺黃或黃色，晶體可以是六角形，也可以是不規(guī)則形態(tài)，占泌尿系結石的0.2%～1.3%。

2 腎結石的發(fā)生機制

2.1 代謝綜合征與腎結石的關系 代謝綜合征以胰島素抵抗為基本特征，主要表現(xiàn)為肥胖（尤其是中心性肥胖）、2 型糖尿病或糖調節(jié)受損、血脂異常及高血壓，甚或涉及非酒精性脂肪肝、高尿酸血癥、微量白蛋白尿、血管內皮功能異常、低度炎癥反應、血液凝固及纖溶系統(tǒng)活性異常、神經(jīng)內分泌異常及多卵巢綜合征等多種疾病的綜合征。已有研究表明[15]，代謝綜合征與腎結石的形成、復發(fā)有著密切的關系，血糖、血脂的異常增高能提高草酸鈣、尿酸等結石的發(fā)生率和復發(fā)率。Malieckal DA 等[16]研究顯示，代謝綜合征是腎結石的危險因素，患該病的風險與患腎結石的風險呈正相關，避免久坐可減少代謝綜合征及腎結石發(fā)生風險。Trinchieri A 等[17]研究顯示，代謝綜合征多見于尿酸性腎結石，且尿酸性腎結石患者血糖、血脂均異常增高。Khan SR 等[18]研究顯示，腎結石的主要危險因素包括代謝綜合征、高血壓、肥胖等，嚴重時甚至可誘發(fā)慢性腎病。Carbone A 等[19]研究表明，代謝綜合征與腎結石的形成密切相關，肥胖癥是泌尿系統(tǒng)結石發(fā)病和復發(fā)的主要危險因素。肥胖者可伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗會影響機體腎組織的酸堿代謝，使尿pH 值降低，進而增加尿酸性腎結石的發(fā)生風險。此外，腎結石的形成與代謝綜合征從本質上來說是相互聯(lián)系的，因大多數(shù)腎結石患者存在代謝因素異常，而代謝綜合征患者發(fā)生腎結石的風險也相應增加。因此，對合并代謝綜合征高危因素的患者，采取針對性的防治策略有助于減少腎結石的形成及復發(fā)。

2.2 細胞因子與腎結石的關系 由于目前臨床醫(yī)學對腎結石的發(fā)病機制研究尚不充分，越來越多的專家和學者開始從分子生物學、基礎醫(yī)學等方面對腎結石的發(fā)病機制進行研究并發(fā)現(xiàn)多種細胞因子參與了成石過程，主要有單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、三葉肽因子1（TFF1）、高遷移率族蛋白-1（HMGB1）、胎球蛋白A（AHSG）、OPN 等。OPN 作為一種基質糖蛋白，與泌尿系結石的發(fā)生發(fā)展密切相關。Anan G 等[20]研究顯示，泌尿系結石患者尿中OPN 水平異常增高，OPN 異常糖基化在泌尿系結石的診斷中起著重要作用，其可作為診斷泌尿系結石的生物標志物。Yang X 等[21]研究認為，腎結石的發(fā)生和發(fā)展與MCP-1 和OPN 的表達異常有密切關系，MCP-1、OPN 的表達受到靶向調控，可抑制尿晶沉積和結晶形成，對腎結石的形成具有重要的抑制作用。Yang A 等[22]研究中顯示，腎結石主要是在過飽和尿液中形成的，其在研究中設計了動物實驗，建立了腎結石大鼠模型，發(fā)現(xiàn)干預后腎結石大鼠尿生化指標明顯下降，且OPN 的表達在腎結石模型大鼠的腎結石組織中明顯升高，干預后OPN 的表達也明顯降低，據(jù)此推測，下調OPN 的表達對腎結石的形成有顯著的抑制作用。此外，微小RNA（miRNA）參與了機體腎功能的損害，并與腎結石和慢性腎病的發(fā)生關系密切。Su B 等[23]研究顯示，miR-21 在腎結石模型小鼠體內表達異常升高，miR-21 的異常表達與腎組織細胞凋亡、脂質積聚、腎損傷等有著密切關系，miR-21表達的靶向調控能促進腎組織脂質積聚，減輕腎損傷，由此推測miR-21 是腎結石潛在的治療靶點。Chirackal RS 等[24]研究顯示，TFF1 和MCP-1 在腎結石患者中表達異常，兩者在腎結石中的含量呈負相關，并且TFF1 和MCP-1 水平的變化與腎結石患者的尿鈣含量有顯著的相關性。

2.3 微生物因素與腎結石的關系 腎結石的發(fā)生與家族遺傳、生活環(huán)境等諸多因素有關。微生物可能在腎結石的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色，近年來有關微生物與腎結石發(fā)生發(fā)展的關系已引起專家、學者們的廣泛關注。草酸鈣結石是臨床上最常見的結石類型，尿草酸鹽是腎結石發(fā)病的重要危險因素，而產(chǎn)甲酸草酸桿菌是一種革蘭氏陰性細菌，能降解腸草酸鹽，減少尿草酸鹽的排泄，因此調節(jié)產(chǎn)甲酸酸桿菌對腎結石的治療具有重要意義[25]。腎結石的發(fā)生發(fā)展與尿液微生物群落的改變也密切相關。Dutov VV等[26]研究顯示，革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌是引起腎結石癥狀的主要病原菌，其參與了腎結石的發(fā)生發(fā)展過程。Petrov VI 等[27]研究顯示，除了基因和環(huán)境因素外，微生物也是腎結石發(fā)病的危險因素，對腎結石的形成和預防有重要作用。近幾年來，腸道微生物體系與腎結石發(fā)生發(fā)展之間的相關性逐漸成為國內外專家學者的研究方向，腸道微生物體系可能成為腎結石癥狀發(fā)展的生物標志物。

2.4 其他機制 腎結石的形成機制復雜多變，多種機制參與或影響其發(fā)生發(fā)展，代謝綜合征、微生物因素和細胞因子等機制是近年來研究的熱點，但其他學說如藥物因素、解剖因素、腎乳頭鈣斑（Randall 斑）形成等在腎結石的形成過程中也起著不可忽視的作用。目前仍有許多相關機制尚未揭示，為更好地認識、預防和治療腎結石，對腎結石的發(fā)病機理進行深入研究仍具有十分重要的意義。

3 腎結石外科治療

外科手術是臨床治療腎結石常用手段，其中輸尿管鏡取石術、體外沖擊波碎石術、經(jīng)皮腎鏡碎石術是較為常用的三種術式。臨床應用過程中通常根據(jù)患者結石位置、大小、成分以及患者自身特征的不同選擇最為合適的治療手段[28-30]。

3.1 體外沖擊波碎石術 體外沖擊波碎石術主要是通過高能聲波傳遞使腎結石患者結石組織碎裂，從而發(fā)揮治療效果，是一種常用的非侵入性治療手段。目前為止，體外沖擊波碎石術仍被認為是1～2 cm以下腎結石和大多數(shù)X 線陰性輸尿管結石的一線治療方法，主要應用于下尿路無梗阻的腎結石患者，具有較為理想的臨床治療效果，但使用體外沖擊波碎石術治療的腎結石患者具有較高的復治率及失敗率[30，31]。肥胖以及結石構成較為致密是導致腎結石患者使用體外沖擊波碎石術治療效果不佳以及術后復發(fā)的主要因素，肥胖腎結石患者結石組織在腎臟內的深度較深，超出沖擊波穿透范圍，而結石構成較為致密的患者結石組織對體外沖擊波碎石術治療更具有抵抗作用，導致結石碎裂效果相對較差。Petrides N 等[32]研究顯示，皮膚到結石的距離（SSD）小于9 mm 與體外沖擊波碎石術的良好結局相關。但Yoshioka T 等[33]研究表明，體重過輕（BMI＜25 kg/m2）與單次體外沖擊波碎石術的成功呈負相關。此外，由于適應證的改變、儀器和醫(yī)療設備的改進以及機器人技術的應用，目前體外沖擊波碎石術的應用正在減少，經(jīng)皮腎鏡碎石術和輸尿管軟鏡因腔鏡下取石可以提供較高的首次成功率和較小的副作用已廣泛應用于臨床[34-37]。

3.2 輸尿管鏡取石術 輸尿管鏡取石術是臨床上常用的一種治療腎結石的手術方法，其主要治療方法是將輸尿管鏡由尿道經(jīng)膀胱進入輸尿管內，利用套石網(wǎng)籃或取石鉗把結石取出，或在輸尿管鏡下用氣壓彈道碎石機、激光碎石機、超聲彈道等碎石設備，在輸尿管鏡引導窺視下精確碎石，將結石擊碎后再取出。與體外沖擊波碎石相比，采用輸尿管鏡取石術治療腎結石患者臨床治療效果更理想，且復發(fā)率相對較低。有研究表明[38]，結石組織直徑未達到10 mm的輸尿管結石患者使用體外沖擊波碎石術、輸尿管鏡取石術治療均具有較為理想的治療效果，對于結石組織直徑超出10 mm 的輸尿管結石患者應用輸尿管鏡取石術治療臨床療效更加理想，復發(fā)率更低。

3.3 經(jīng)皮腎鏡碎石術 經(jīng)皮腎鏡碎石術是一種近年來臨床常用的治療腎結石的手段，主要是于患者腰部建立通道直達患者腎臟組織，并經(jīng)此將腎鏡插入患者腎臟組織，通過超聲波、激光等手段進行碎石并取出，從而達到治療效果，常用于結石大于20 mm、鹿角形和部分鹿角形結石及慢性腎臟疾病患者的結石[39-41]。相比輸尿管鏡取石術、體外沖擊波碎石術治療，經(jīng)皮腎鏡碎石術治療腎結石具有更加理想的結石清除效果，但是臨床治療安全性并不十分理想，并發(fā)癥發(fā)生率較高。

4 總結

腎結石是一種高度復雜的泌尿系疾病，其發(fā)生和發(fā)展與多種危險因素密切相關，其中代謝綜合征、細胞因子、微生物等因素是腎結石發(fā)病的主要危險因素。手術治療腎結石是臨床上常用的方法，輸尿管鏡取石術、體外沖擊波碎石術、經(jīng)皮腎鏡碎石術是比較常用的三種方法，在臨床上應用時各有利弊，因此在治療腎結石時應根據(jù)患者的具體情況選擇最適合的方法。