器官移植前貧血診斷的研究進(jìn)展

胡耐博，張宇卉，白潔（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科，天津 300211）

器官移植已成為治療各種類型終末期臟器疾病的重要手段。器官移植前貧血是移植前的主要合并癥。因?yàn)橐浦睬柏氀脑虿槐M相同，所以目前尚無器官移植前貧血發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)，但貧血的存在無疑阻礙了患者進(jìn)行實(shí)體器官移植的進(jìn)程，增加了移植風(fēng)險(xiǎn)和移植后病死率。在移植前給予明確診斷貧血原因并從病因上糾正貧血，有希望改善這些器官移植患者的預(yù)后。

器官移植前的貧血常見的病因包括：器官移植原發(fā)病引發(fā)的貧血；其他臟器功能障礙的基礎(chǔ)病、合并癥等造成消化道吸收功能障礙引發(fā)的營養(yǎng)性貧血；藥物、感染、炎癥導(dǎo)致的慢性病相關(guān)性貧血；以及原發(fā)于造血系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的貧血。本文將根據(jù)病因進(jìn)行分類，介紹器官移植前貧血的診斷。

1 腎移植相關(guān)貧血

自1972 年第1 例腎移植手術(shù)成功以來，至2008 年我國的腎病移植每年的手術(shù)量超過5 000 例，累積超過2 萬余例，成為了僅次于美國的腎移植第二大國［1］。腎移植患者發(fā)生貧血較為常見，但是發(fā)生貧血的原因較為復(fù)雜，診斷需要慎重。

1.1 原發(fā)性腎損傷導(dǎo)致的紅細(xì)胞生成減少的診斷：根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018 修訂版）》［2］腎性貧血在晚期腎衰竭中的發(fā)生率為20% ～ 50%。紅細(xì)胞發(fā)育和成熟需要促紅細(xì)胞生成素（epoetin，EPO）的參與，而EPO 的主要生成部位為腎臟，少部分來自于肝臟。在缺氧狀態(tài)下，腎臟受到缺氧的刺激而發(fā)生正反饋，使EPO 生成增加，EPO 促進(jìn)骨髓紅細(xì)胞的生成和成熟，從而紅細(xì)胞生成增多。但器官移植腎衰竭的患者存在腎臟細(xì)胞受損，腎皮質(zhì)及腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生EPO 不足，同時(shí)鈍化氧分壓感受器，殘余的腎組織對于身體缺氧的反饋能力下降，不能產(chǎn)生足夠的EPO，從而使紅細(xì)胞生成減少。因此結(jié)合貧血臨床表現(xiàn)、腎臟活

檢、腎功能、鐵代謝水平及EPO 水平不難診斷。

1.2 腎臟惡性腫瘤或狼瘡腎病侵犯骨髓造成的貧血的診斷：《腎癌骨轉(zhuǎn)移專家共識（2020 版）》［3］指出腎癌骨轉(zhuǎn)移可發(fā)生貧血。惡性腫瘤侵犯骨髓會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)炎性因子增加以及輔助性T 細(xì)胞功能亢進(jìn)，可使正常血細(xì)胞生長受到抑制，表現(xiàn)為單系或多系細(xì)胞生成減少，甚至全血細(xì)胞減少。這類患者可結(jié)合貧血臨床癥狀、骨髓穿刺涂片、骨髓活組織檢查及免疫組化提示惡性腫瘤骨髓侵犯等，進(jìn)行明確診斷。有報(bào)道［4］表明實(shí)體腫瘤可能與血液疾病來自于同一胚系突變，如DDX41、CEBPA、RUNXl、ETV6、GATA2 等基因可導(dǎo)致血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的雙易感性，所以當(dāng)患者存在惡性腫瘤合并血液系統(tǒng)疾病時(shí)，有必要進(jìn)行二代測序檢測篩查相關(guān)基因突變。

1.3 腎移植前感染及免疫因素導(dǎo)致的溶血性貧血的診斷：據(jù)北京大學(xué)腎臟病研究所崔昭等［5］報(bào)道，狼瘡性腎病、免疫主導(dǎo)的膜性腎病及溶血尿毒綜合征，因?yàn)槠涿庖呶蓙y，紅細(xì)胞膜抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增多。相關(guān)腎病引發(fā)溶血貧血的病例較多，理論上腎移植前涉及的溶血性貧血包括：溫抗體和冷抗體型自身免疫性溶血性貧血，溶血尿毒綜合征多表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血。

根據(jù)《自身免疫性溶血性貧血診斷與治療中國專家共識（2017 年版）》［6］臨床表現(xiàn)為貧血伴黃疸、尿色加深或背痛、肌肉酸痛、脾大等表現(xiàn)，結(jié)合網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及膽紅素升高，庫姆實(shí)驗(yàn)（Coombs’）試驗(yàn)陽性可明確診斷。在腎臟疾病的溶血性貧血患者中，存在著紅細(xì)胞壽命的縮短。隨著國內(nèi)學(xué)者不斷努力，紅細(xì)胞壽命檢測在臨床中逐漸普及，目前可以通過開放式CO 呼吸試驗(yàn)快速測得腎性貧血時(shí)的紅細(xì)胞壽命縮短， Luo 等［7］報(bào)道了紅細(xì)胞壽命試驗(yàn)在終末期腎病溶血中的應(yīng)用。

1.4 透析患者所引發(fā)的鐵代謝異常和微血管炎癥，紅細(xì)胞磨損性消耗的診斷：多項(xiàng)研究表明透析患者在透析過程中，無論血液透析（haemodialysis，HD）或腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），血液經(jīng)管道及機(jī)器體外循化后都會(huì)對紅細(xì)胞造成損傷，造成形狀改變，使紅細(xì)胞易于在脾內(nèi)破壞，從而導(dǎo)致貧血加重[8]。透析本身也可造成鐵代謝失衡及微炎癥，從而加重貧血。這類患者表現(xiàn)為透析后的乏力、面蒼、活動(dòng)后氣短等貧血癥狀加重，但不伴有尿色加深，外周血鏡下可見紅細(xì)胞破碎，間接膽紅素?zé)o明顯升高，庫姆實(shí)驗(yàn)多為陰性［8］。

1.5 腎移植前慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD）、感染及營養(yǎng)性貧血的診斷：根據(jù)Roy 等［9］的報(bào)道，炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致貧血，而腎移植前患者多伴有反復(fù)的感染或惡性腫瘤導(dǎo)致機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)，使體內(nèi)紅細(xì)胞因微環(huán)境炎癥狀態(tài)導(dǎo)致壽命縮短、鐵調(diào)素 （hepcidin）上調(diào)使鐵吸收及利用障礙、炎癥性因子使EPO 生成減少，骨髓在炎性狀態(tài)中增生受抑制，從而導(dǎo)致血紅蛋白減少。此部分患者多伴有惡病質(zhì)，食欲減退或因?yàn)榭刂频鞍讛z入而素食，從而攝入的葉酸、B12減少，導(dǎo)致營養(yǎng)性貧血。結(jié)合貧血癥狀和化驗(yàn)室結(jié)果，如C 反應(yīng)蛋白的增高，血清鐵降低，總鐵結(jié)合力降低，鐵飽和度升高，鐵蛋白多正?；蛏撸迦~酸及B12水平等，可以做出合理診斷。

1.6 造血系統(tǒng)疾病引起的貧血的診斷：由血液系統(tǒng)疾病導(dǎo)致腎功能下降甚至衰竭引起的貧血。常見原因主要為以多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為代表的漿細(xì)胞疾病。據(jù)朱婉秋等［10］報(bào)道多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生腎功能異常的發(fā)生率為20% ～ 50%，而且常常伴有貧血。腎移植前明確鑒別是否存在多發(fā)性骨髓瘤，對多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)的腎衰竭移植的可行性，應(yīng)重新進(jìn)行評估。若移植確屬必要，需在器官移植前完成針對多發(fā)性骨髓瘤的治療，以免移植后復(fù)發(fā)。根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》［11］，多發(fā)性骨髓瘤的典型臨床表現(xiàn)為CRAB：高血鈣、腎功能損害、貧血、骨病，如出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)進(jìn)行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、β2 微球蛋白、免疫球蛋白定量及輕鏈定量；尿免疫固定電泳、24 h 尿輕鏈定量；全身骨骼X 線平片、骨髓涂片、病理活檢及流式免疫分型等檢查。如果發(fā)現(xiàn)異常漿細(xì)胞、溶骨性破壞、單克隆M 蛋白成分、κ/λ 比值異常，應(yīng)考慮MM 的診斷。

2 肝移植相關(guān)貧血的診斷

急性肝衰竭、慢性肝病引起的肝硬化、門脈高壓、藥物性肝硬化、自身免疫性肝硬化或肝臟惡性腫瘤等均是肝移植的適應(yīng)證［12］。由于肝臟疾病的多樣性，導(dǎo)致肝移植前發(fā)生貧血的機(jī)制較為復(fù)雜，就目前報(bào)道來講主要考慮以下幾個(gè)方面。

2.1 肝硬化后脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致貧血的診斷：乙型肝炎后肝硬化、酒精性肝病晚期、藥物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、巴德-吉利亞綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化/原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病，均可使肝小葉中央壞死，肝臟硬化萎縮，從而導(dǎo)致門靜脈高壓，脾臟的血液循環(huán)障礙，使其代償性增大至正常脾臟的2 ～3 倍達(dá)到臍或臍下水平，嚴(yán)重者甚至可進(jìn)入盆腔［13］。成年后脾臟是衰老血細(xì)胞滅活的主要器官，其中產(chǎn)生的炎性因子使紅細(xì)胞破壞。脾臟增大后，一方面腫大脾臟會(huì)扣留更多的紅細(xì)胞，使循環(huán)中紅細(xì)胞減少，另一方面腫大的脾臟內(nèi)炎性因子增多，使紅細(xì)胞通過脾臟的時(shí)間及路徑更長，接觸炎性因子更多，從而使紅細(xì)胞破壞增加最終導(dǎo)致貧血［14］。該類患者主要的臨床表現(xiàn)是腹脹，乏力和重度脾大。若肝硬化患者查體發(fā)現(xiàn)脾大，B 超及CT 等影像學(xué)檢查支持脾大診斷，骨髓穿刺涂片可見淚滴樣紅細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片，骨髓表現(xiàn)為增生性貧血骨髓象，則應(yīng)考慮繼發(fā)脾功能亢進(jìn)所引發(fā)的貧血。另外，血液系統(tǒng)疾病也會(huì)導(dǎo)致脾腫大及門脈高壓，常見的包括骨髓增殖性腫瘤、淋巴瘤、地中海貧血［15］等，骨髓涂片分類、流式免疫分型及骨髓病理活檢有助于尋找惡性克隆性造血的證據(jù)，高通量測序有助于尋找血液系統(tǒng)疾病驅(qū)動(dòng)基因，如JAK2/v617f、CALR、MPL 等［4］有助于協(xié)助診斷。醫(yī)學(xué)影像學(xué)方面，PET-CT 的靈敏度明顯高于普通CT 檢查，有助于淋巴瘤的診斷［16］。

2.2 自身免疫性肝硬化伴有溶血的診斷：自身免疫性肝病為免疫因素介導(dǎo)的肝臟損傷，發(fā)病率約0.5 ～ 2/10 萬，其免疫功能紊亂可導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞抗體的產(chǎn)生，使紅細(xì)胞破壞增加，發(fā)生溶血性貧血［17］。據(jù)報(bào)道這類患者的貧血可因肝硬化的相關(guān)臨床表現(xiàn)而掩蓋，主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、肌肉酸痛、脾大的加重，可伴有尿色加深及背部酸痛。網(wǎng)織紅細(xì)胞比例升高，間接膽紅素升高，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）及α 羥丁酸脫氫酶升高；血漿結(jié)合珠蛋白減低，游離血紅蛋白可出現(xiàn)輕度增多，直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，尿常規(guī)提示膽紅素及尿膽原增高等，可作為此類貧血的診斷依據(jù)［18］。

2.3 肝移植前的失血性貧血的診斷：研究表明門脈高壓是引起貧血的主要原因之一，肝硬化門脈高壓脾大使靜脈回流受阻，從而導(dǎo)致食管靜脈曲張及直腸靜脈充血曲張，使上消化道出血及痔瘡破裂出血增多，而且肝功能減退使凝血因子生成減少，出血傾向加重［19］。任何部位的出血尤其是消化道及痔瘡出血都可以使貧血加重，出血的情況多與脾亢進(jìn)導(dǎo)致的貧血伴隨發(fā)生，使貧血進(jìn)一步加重。臨床表現(xiàn)為嘔血、便血、黑便、柏油便、腹脹，乏力，牙齦及鼻出血傾向等。

2.4 肝移植前營養(yǎng)性貧血的診斷：根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)移植免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)2020 年9 月的《成人慢加急性肝衰竭肝移植圍手術(shù)期管理專家共識》［20］肝移植前患者多表現(xiàn)為肝功能異常及惡液質(zhì)導(dǎo)致食欲下降，蛋白及礦物質(zhì)吸收障礙，尤其是在酒精性肝硬化患者更容易發(fā)生營養(yǎng)性貧血，主要包括缺鐵性貧血、葉酸或B12缺乏性貧血。肝臟手術(shù)后的營養(yǎng)性貧血發(fā)生率明顯增多［21］，可根據(jù)其鐵代謝，葉酸，B12等檢測結(jié)果，以及特征性的臨床表現(xiàn)予以鑒別診斷。

2.5 肝癌侵犯骨髓造成貧血的診斷：王征等［22］報(bào)道目前我國肝移植患者有一半來自于肝癌患者，肝癌侵犯骨髓后可以造成貧血或全血細(xì)胞減少?？筛鶕?jù)骨髓涂片見到轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞，骨髓活檢及免疫組化提示肝癌骨髓侵犯，以明確診斷。

3 肺移植相關(guān)貧血的診斷

目前報(bào)道的肺移植中，慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺血管疾病、塵肺、囊性纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏性肺氣腫以及原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著病是主要的組成疾病譜［23］。

3.1 肺移植前慢性病性貧血的診斷：慢性終末期肺病、慢性阻塞性肺氣腫等肺部疾病，多伴有反復(fù)的肺部感染，其發(fā)生率占終末期肺病的70% ～ 90%［24］。鐵調(diào)素（Hepcidin）是由肝臟合成并分泌的抗菌多肽，受Hepcidin 基因調(diào)控，其主要作用為對鐵吸收和利用的負(fù)性調(diào)節(jié)。終末期肺病患者中，感染、腫瘤等因素影響下，Hepcidin 基因表達(dá)增強(qiáng)，使下游hepcidin 分泌增加，從而抑制鐵吸收，導(dǎo)致慢性病相關(guān)貧血［25］。目前臨床中并不常規(guī)檢測hepcidin 水平，發(fā)生貧血時(shí)結(jié)合鐵代謝異常表現(xiàn)為血清鐵降低，而總鐵結(jié)合力下降，鐵蛋白增高，加上C 反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)，可以協(xié)助診斷。

3.2 原發(fā)性肺含鐵血黃素沉著病所致的失血性貧血及缺鐵性貧血的診斷：據(jù)Calabrese 等［23］的報(bào)道，本病多發(fā)于兒童，目前認(rèn)為與免疫因素有關(guān)，可因某些物質(zhì)攝入引發(fā)的過敏或自身免疫性疾病以及肺泡上皮的彈力纖維結(jié)構(gòu)功能異常所致。多表現(xiàn)為肺彌漫性改變伴有發(fā)作性咯血、貧血、肝大。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)鐵代謝異常，骨髓鐵染色降低或消失，呼吸功能檢測提示肺活量及一秒率下降，痰涂片可見大量巨噬細(xì)胞中含鐵血紅素顆粒增加。

3.3 肺動(dòng)脈高壓或肺纖維化繼發(fā)的骨髓纖維化導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少的診斷：據(jù)Popat 等［26］報(bào)道肺動(dòng)脈高壓及肺纖維化可導(dǎo)致自身炎性反應(yīng)，某些情況下的炎性因子刺激下骨髓網(wǎng)狀纖維增多，發(fā)生繼發(fā)性骨髓纖維化。繼發(fā)骨髓纖維化后，正常的造血空間被增生的纖維組織所擠壓，使造血細(xì)胞生長空間減少，而同時(shí)炎性損傷使殘余的造血組織造血能力不足，最終導(dǎo)致血細(xì)胞減少。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素的貧血，周血細(xì)胞涂片可見有核紅細(xì)胞及淚滴樣紅細(xì)胞，骨髓穿刺可出現(xiàn)干抽和稀釋，骨髓活檢經(jīng)過嗜銀染色后提示纖維組織增生，膠原蛋白交叉凝集，評定為骨髓纖維化MF1-2 級。

3.4 肺癌轉(zhuǎn)移至骨髓引發(fā)的血細(xì)胞減少的診斷：肺癌本身可導(dǎo)致咯血，使患者出現(xiàn)失血性貧血，侵犯骨髓后干擾正常造血，使全血細(xì)胞減少［27］。該類患者的貧血可伴有紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，鐵檢測提示鐵蛋白正?；蛏?。骨髓涂片、骨髓活檢及免疫組化提示轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞可明確診斷。

4 心臟移植相關(guān)貧血

由于心臟惡性腫瘤較少，心臟移植主要的疾病是嚴(yán)重的心功能不全ⅢB-Ⅳ級（NYHA 分級）；藥物治療效果不佳的難治性心絞痛，且無法進(jìn)行內(nèi)外科冠狀動(dòng)脈成形手術(shù)治療；反復(fù)發(fā)作危及生命的心律失常及嚴(yán)重的風(fēng)濕性心臟?。?8］。此類疾病導(dǎo)致的貧血多為機(jī)械損傷，或相關(guān)心臟藥物的不良反應(yīng)。

4.1 風(fēng)濕性心臟病人工瓣膜對紅細(xì)胞機(jī)械性損傷的診斷：有文獻(xiàn)報(bào)道風(fēng)濕性心臟病人工瓣膜可造成通過時(shí)紅細(xì)胞的磨損，使紅細(xì)胞形狀發(fā)生異常，在血管內(nèi)及脾中破壞增加［29］。實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)為貧血伴有紅細(xì)胞大小不一，外周血涂片可見紅細(xì)胞形態(tài)異常及紅細(xì)胞碎片。間接膽紅素輕度升高。尿膽紅素及尿膽原增高。庫姆實(shí)驗(yàn)陰性，可有助診斷。

4.2 心臟藥物引發(fā)的出血后貧血的診斷：有報(bào)道表明，心臟移植前常規(guī)藥物治療，包括氫氯吡格雷、血小板拮抗劑、非甾體抗炎藥、阿司匹林、Cox2抑制劑及肝素、溶栓藥物及5-羥色胺再吸收抑制劑，都會(huì)加大出血風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е侣允а?，從而引發(fā)貧血［30］。

5 其他誘因的貧血

除針對每一類器官移植的常見貧血原因外，移植前患者免疫功能相對較差，容易合并病毒感染，EB 及CMV 病毒在器官移植患者中發(fā)生率較高，均可導(dǎo)致貧血［24］，從而導(dǎo)致病毒感染后一過性貧血的可能。另外實(shí)體腫瘤化療后，會(huì)因放化療本身而導(dǎo)致骨髓抑制，引發(fā)貧血。對于伴有結(jié)核的患者在結(jié)核藥物應(yīng)用后也會(huì)導(dǎo)致貧血的臨床癥狀［31］。

對于實(shí)體腫瘤患者，可能由于前期抗癌藥物的應(yīng)用，誘導(dǎo)出現(xiàn)基因突變或抑癌基因功能喪失，從而導(dǎo)致出現(xiàn)血液第二腫瘤，導(dǎo)致貧血或血細(xì)胞減少［32］。常見的血液第二腫瘤為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）或急性白血?。╨eukemia）。臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞減少或增多，多出現(xiàn)貧血，需要完善細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)-MICM 檢查以明確診斷［18］。

總之，移植前貧血的診斷，需結(jié)合原發(fā)疾病的特征和現(xiàn)有臨床表現(xiàn)，進(jìn)行推理并完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測，再予診斷。對于器官移植前的貧血的明確診斷，有利于保障器官移植的順利進(jìn)行，提高移植成功率以及延長移植患者生存期。