光動力療法在不可切除肝外膽管癌的研究進展

衛(wèi)怡蓉，彭鵬，楊海昆，侯波

【提要】 膽管癌是來源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤,且通常發(fā)現時已到晚期,失去根治性手術切除機會。肝外膽管癌是最常見的原發(fā)性膽道惡性腫瘤，目前晚期肝外晚期膽管癌患者的治療方法有射頻消融、放化療、膽道支架，但膽管癌對放化療不敏感。因此,急切需要尋找一種新的療效確切而毒副作用低的治療方法。近些年來，光動力療法(PDT)作為一種治療不可切除膽管癌的姑息治療新手段，引起學術界的廣泛關注。本文從光動力療法的原理、肝外膽管癌中的應用及優(yōu)缺點等進行綜述。

膽管癌是膽管的侵襲性上皮惡性腫瘤，其在解剖學上分為肝內膽管癌和肝外膽管癌[1-2]，預后極差。肝外膽管癌是最常見的原發(fā)性膽道惡性腫瘤，約占75%[3]，臨床癥狀多表現為局部晚期或轉移性癥狀。膽管癌患者通常發(fā)現時已到晚期,大多數已失去了手術切除機會[4]，手術切除后5年生存率低，且術后復發(fā)率高[5]。目前主要采用姑息性治療手段來緩解患者的疼痛、黃疸、皮膚瘙癢和膽管炎等癥狀[6]，同時提高患者的生活質量及延長生存期。近年來，膽道支架置入術、膽管腔內射頻消融術、光動力療法、放化療等非手術治療技術互相促進，在膽管癌中的應用逐漸增多，但目前國內光動力療法在膽管癌中的應用仍較少。

光動力療法(photodynamic therapy, PDT)是通過給患者靜脈注射光敏劑后，再通過激光照射激發(fā)光敏劑產生活性氧從而造成腫瘤細胞的凋亡壞死[7-8]。目前臨床常用于膽管癌治療的光敏劑為血卟啉衍生物[8]。近年來，國外大量研究顯示PDT治療晚期膽管癌具有療效佳、并發(fā)癥少等優(yōu)點，可解除梗阻、提高患者生活質量及延長生存期。

1 PDT的原理及作用機制

PDT是通過激光照射光敏藥物(光化學反應)產生的活性氧發(fā)揮治療作用的療法[9]。腫瘤組織和正常組織對特定光敏劑(photosensitizer,PS)具有不同親和力，前者光敏劑濃度高于后者,在激光照射下，含光敏劑的組織會產生單線態(tài)氧和自由基損傷細胞，從而干擾腫瘤細胞的生長，導致腫瘤細胞死亡。光敏劑的選擇性使用會影響生化功能，導致腫瘤組織中的氧分子形成ROS，從而產生毒性作用，導致腫瘤細胞壞死和凋亡，從而誘發(fā)微血管損傷、血栓形成、血管栓塞和腫瘤組織病變。通過峰值濃度的光照，這些血管病變最終會導致腫瘤缺血壞死，程度與腫瘤血管內皮細胞中光敏劑濃度有關[10]。光動力療法的分子機制基于三個基本成分：光敏劑、具有適當波長的光、溶解在細胞中的氧[11]。它們都不是單獨有毒的，但它們可共同引發(fā)光化學反應，即產生單線態(tài)氧。

目前關于活性氧破壞腫瘤細胞的機制說法不一,目前國內外學者普遍認同的是：①PDT有效地靶向腫瘤血管,使血管內皮細胞損傷,從而使血管收縮和閉塞，繼而發(fā)生腫瘤細胞的缺血性死亡[12]；②PDT誘導腫瘤細胞死亡(凋亡和壞死)[13]，光敏劑可通過在線粒體和內質網亞細胞定位，引起線粒體膜通透性改變和內質網應激反應從而導致細胞凋亡，PDT還可通過引起細胞膜破壞和細胞內ATP快速耗竭，從而導致細胞壞死；③PDT的免疫機制[14]，光動力療法可通過增強腫瘤免疫原性和影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞和因子，從而產生抗腫瘤免疫反應。

2 PDT在不可切除肝外膽管癌中的應用

2.1 PDT聯合支架治療

內鏡下進行膽道光動力治療是針對不可切除的肝外膽管癌的新興治療方法。目前已有不少研究報道PDT聯合支架治療與單純膽道支架治療相比具有更明顯的療效。在Cheon等[15]的研究中，將確診的232例晚期膽管癌患者分為PDT聯合支架組(72例)和單純支架組(71例)，最后中位生存期分別為9.8個月和7.3個月。Thomas等[16]對32例晚期膽管癌患者進行隨機對照研究，PDT組和支架組中位生存期分別為21個月和7個月，但PDT組的膽管炎發(fā)生率卻要高于支架組。Moole等[17]對內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)介導PDT治療膽管癌的臨床價值進行了Meta分析，結果表明PDT治療相對于單純支架在保持膽道通暢及降低膽紅素水平方面具有重要優(yōu)勢。韓夢玲等[18]回顧性分析了采用PDT聯合支架治療(20例)、射頻消融聯合支架治療(29例)和單純內鏡下支架治療(30例)患者的預后情況，結果三者中位生存期分別為8.6個月、9.7個月和6.8個月，結果表明PDT聯合支架組和單純支架組的生存時間有顯著統(tǒng)計學差異(P=0.013)。2018年陳士明等[19]對11項研究、共659例患者進行的Meta分析表明，PDT聯合支架治療顯著提高了患者的生存期限，且沒有帶來更高的膽管炎發(fā)生率。還有研究報道，內鏡下PDT由于其對腫瘤細胞的選擇性損傷，可產生更精確的效果，從而用來治療癌前病變，例如高度不典型增生[20]。Saleem等[21]報道通過ERCP行PDT成功治療了具有高度不典型增生的絨毛狀腺瘤。Zhou等[20]2013年報道了1例47歲男性，曾接受過膽總管探查和T管引流術治療的阻塞性黃疸患者，手術后2個月總體狀況不佳接受隨訪檢查，病理提示高度不典型增生，因病人拒絕大手術，于是進行了內鏡輔助下PDT治療，隨后患者恢復。

以上文獻數據提示，PDT可作為一種安全有效的治療晚期膽管癌的新手段，并且可用于高度異型增生性等膽管早癌的治療。PDT聯合支架治療較單純支架治療可明顯緩解膽管癌患者膽汁淤積癥狀，降低患者膽紅素水平，提高支架的通暢時間，改善患者生活質量。此外，膽管癌患者在經過PDT消融腫瘤組織后，操作空間擴大，ERCP下進行支架置入術更簡單，充分發(fā)揮了PDT的抗腫瘤作用和膽道支架的引流作用，提高了支架的通暢性。由于PDT聯合支架治療具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少的優(yōu)點，該治療方式可成為體質差、不可耐受手術的老年人的一種替代治療方案，同時避免了開腹手術相關并發(fā)癥的發(fā)生。有研究提出了一種新型光敏劑嵌入式支架[12]，這種新型支架可實現對膽管癌患者進行重復多次的光動力治療而無需全身注射光敏劑，但目前仍處于臨床初步應用階段，未來仍需進一步開展大量臨床研究與應用，支架設計值得進一步期待。

2.2 PDT聯合化療

PDT聯合化療優(yōu)于單純PDT。Hong等[21]回顧性分析了采用PDT聯合化療(16例)和單純PDT(58例)患者的預后情況，結果兩者中位生存期分別為538 d和334 d，PDT聯合化療的生存期明顯更長。Wentrup等[22]將臨床病例分為PDT聯合吉西他濱化療與PDT兩組，證明PDT聯合化療可增強療效，延長患者生存期，降低死亡率。Park等[23]在一項隨機對照試驗中，將晚期膽管癌患者分為PDT聯合替吉奧化療與單純行PDT，兩組中位生存期分別為17個月和8個月，提示PDT聯合替吉奧化療可提高患者生存率、延長生存期。

PDT聯合化療可發(fā)生協同效應，從而增強不可切除肝外膽管癌患者的療效，延長生存期，且多次PDT治療較單次PDT治療可延長患者生存期[24]，但因多次PDT可導致腫瘤細胞壞死從而增加了膽管炎的發(fā)生率，這又影響了患者化療藥物的使用，因而化療藥物的選擇及PDT的合理使用將成為下一步治療的關鍵，值得進一步臨床研究。

2.3 術前PDT

新輔助化療也稱術前化療或早期化療，是指惡性腫瘤在局部治療(手術或放療)之前給給予的全身化療。它可降低臨床(TNM)病期縮小原發(fā)病灶及轉移的淋巴結，為無手術條件的患者提供手術可能。同樣，使用血卟啉及其衍生物的PDT也可降期，其通過選擇性局部消融異常的膽管上皮細胞，使腫瘤體積變小，延緩腫瘤細胞的生長后再行根治性手術[25-26]。

Wagner等[27]在一項臨床試驗中，報告了7例不可切除的肝門膽管癌患者在PDT治療六周后進行了根治性切除術(R0)，且7例患者均已治愈，新輔助PDT和手術均無明顯的早期或晚期并發(fā)癥。最后得出結論，采用新輔助PDT是可行的，并且似乎可以實現R0切除，從而可以改善總體生存率，延長生存時間，但在某些情況下仍需對手術前的新輔助PDT進行手術驗證。Wiedmann等[28]在一項前瞻性研究中也分析了術前行PDT的作用。該項研究對象為7例Bismuth分型為Ⅲ型或Ⅳ型晚期肝門膽管癌患者，所有患者第一次術前評估結果均未達到根治性手術的條件，行PDT后再次評估，7例患者均可行根治性手術，術后5年生存率達71%，且僅1例患者出現輕微光中毒反應。術前PDT可提高手術切除率，且無明顯并發(fā)癥，但目前臨床應用仍較少，某些腫瘤的術前PDT及術后安全性仍需進一步行前瞻性研究。

3 ERCP介導PDT

膽管癌起病隱匿，確診時已到晚期，常合并膽道梗阻，此時常需結合內鏡檢查以明確病變情況。隨著內鏡技術的發(fā)展，ERCP從單純的診斷技術發(fā)展為膽胰疾病治療的首選治療方式。ERCP可在內鏡直視下通過十二指腸乳頭將導管插入胰膽管內進行取材活檢、引流取石、放置支架、射頻消融、PDT治療、解除梗阻等操作，成為晚期膽管癌患者的首選方案。ERCP引導下行射頻消融治療膽管癌目前發(fā)展已較成熟，ERCP下PDT治療膽管癌仍較少，以下對這兩種療法進行簡單介紹及對比分析。

相關資料介紹了ERCP介導PDT治療膽管癌的操作過程：①最好在ERCP前48 h(但可能最多72 h)靜脈注射光敏劑；②進行ERCP時，使用十二指腸鏡通過導絲前進到惡性狹窄的水平，然后通過激光光纖進行PDT治療，PDT治療后注意避光(PDT可在一處或多處惡性狹窄進行)；③PDT后，置入金屬或塑料膽道支架。ERCP介導PDT治療周期一般為3個月，如有PDT聯合支架置入，還需在2個PDT周期間更換支架。膽管內進行射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)破壞腫瘤的機制是：通過雙極導管直接接觸組織時產生的熱損傷引起局部組織凝血性壞死。ERCP介導RFA治療膽管癌，在ERCP下，沿導絲引導消融導管放至病變梗阻部位，然后從遠端組織開始射頻消融，確保目標組織位于電極之間，RFA后留置金屬或塑料支架進行膽道引流。ERCP下RFA和ERCP下PDT在治療不可切除的肝外膽管癌均可獲得較好的療效[14]，但孰優(yōu)孰劣目前暫無定論。

2014年，Strand等[29]在一項回顧性研究中證實了ERCP介導的RFA與ERCP介導的PDT患者生存率相當。Strand等回顧分析了48位無法切除的膽管癌患者，分為RFA組(16例)和PDT組(32例)，然后進行塑料或金屬膽道支架置入，統(tǒng)計數據后發(fā)現兩組的中位生存期不存在統(tǒng)計學差異。此外，RFA治療后支架再次阻塞及膽管炎發(fā)生的比例也較高，但PDT的費用要明顯高于RFA。Schmidt等[30]在的一項前瞻性研究中得出的結論卻有所不同，這項研究將14例患者接受的31次膽道RFA與20例患者接受的36次PDT進行對比，結果顯示PDT的并發(fā)癥發(fā)生率高于RFA。

ERCP介導的PDT和ERCP介導的RFA治療晚期膽管癌在總生存期上無明顯差異。PDT會引起膽管炎、光過敏等不良反應，但致死病例卻罕有報道。PDT臨床應用的安全性是較高的，但其治療費用較高。RFA的再次阻塞率較高，但可以通過射頻消融再次疏通支架，不僅治療方法簡單，同時可以降低治療成本。目前國內ERCP下PDT臨床應用仍較少，值得期待。

4 PDT治療不可切除肝外膽管癌的優(yōu)缺點

PDT聯合支架植入可作為晚期膽管癌患者的姑息治療手段[31]，但仍不可避免一些并發(fā)癥的發(fā)生：①光過敏和皮膚灼傷[32]，是最常見的副作用，癥狀一般較輕微，多表現為皮膚斑疹、腫脹或灼熱感；②膽管炎：膽管炎在PDT治療后較常見，主要與膽汁引流不充分及與支架閉塞有關，且膽管癌患者PDT術后早期便會有膽管炎的風險[31]，因為接受消融治療的膽管會出現炎癥反應和腫脹。因此，在ERCP導向的PDT時需要膽道支架置入[33]。另外，PDT術后需避光4～6周，這會對本身壽命有限的患者的生活質量產生不利影響，目前研究出新型光敏劑間四(羥苯基)二氫卟酚[34]，又叫替莫泊芬(Foscan，Biolitec Pharma Incor porated，Germany)已被證明在降低皮膚光敏性方面有效；PDT治療需要靜脈注射光敏劑，但光敏劑的費用偏高。

值得注意的是，PDT具有以下優(yōu)勢：①光敏劑血卟啉優(yōu)先積聚在惡性細胞，可減少對非惡性細胞的損害[29]； ②激光可以通過膽汁折射，可以將PDT效果傳輸到不直接鄰近的惡性組織[29]；③因為激光纖維不需要與腫瘤組織直接接觸，通過適當調整光劑量，PDT可通過金屬支架成功輸送[35]。

5 總結及展望

PDT可作為不可切除的肝外膽管癌患者的有效姑息治療手段，可緩解患者的臨床癥狀，縮小腫瘤體積，延緩腫瘤生長，提高生活質量，延長患者的生存期。術前PDT可使腫瘤降期，使膽管癌患者獲得手術機會；PDT與支架、化療聯合應用，可明顯提高患者的生存期。目前ERCP引導下PDT和ERCP引導下RFA孰優(yōu)孰劣仍值有待臨床上進一步隨機對照研究。另外，PDT難以避免病程晚期出現復發(fā)現象，目前國內外都在探索如何進一步提高PDT治療腫瘤的療效,了解PDT后腫瘤組織中基因、蛋白、細胞方面的變化，進而尋求相應措施增強PDT療效。隨著新型光敏劑的不斷研發(fā)和PDT技術的不斷發(fā)展，PDT聯合支架或放化療在治療不可切除膽管癌中會有更加廣闊的前景。