原發(fā)性干燥綜合征與未折疊蛋白反應(yīng)

金 潔 侯佳奇 薛 鸞

原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren′s syndrome，pSS)是一種主要侵犯外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，外分泌腺體的上皮細(xì)胞是免疫炎癥的主要表現(xiàn)部位，所以pSS又叫自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎。在我國(guó)，該疾病的發(fā)生率為0.33%～0.77%，女性患者多見(jiàn)，發(fā)病年齡在50歲左右，是發(fā)生率最高的自身免疫病之一，僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[1]。因唾液腺和淚腺受損，臨床上常常表現(xiàn)出口干、眼干等癥狀，也有其他外分泌腺體及腺體外器官受累導(dǎo)致多系統(tǒng)的損害，比如腎臟、血管、肌肉、神經(jīng)等受累，大約5%的患者可發(fā)生淋巴細(xì)胞性惡性腫瘤[2]。

pSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為與遺傳、環(huán)境和免疫異常等因素相關(guān)。這些因素刺激固有免疫細(xì)胞和腺上皮，可導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、增殖、分化，促進(jìn)炎癥的發(fā)生，并且可以導(dǎo)致免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，從而最終造成外分泌腺和腺體外器官的損害。pSS目前尚無(wú)根治方法，改善癥狀、延緩器官損害為主要治療目的，針對(duì)口干、眼干等干燥癥狀，常使用人工淚液、促分泌素等，針對(duì)存在高球蛋白血癥或腺體外損害的患者，常使用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療，但目前仍無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的有效藥物。近年來(lái)生物制劑治療pSS也越來(lái)越具有前景，針對(duì)B淋巴細(xì)胞的靶向治療也成為研究熱點(diǎn)，需要大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)證實(shí)靶向藥物的有效性。除此之外，中藥的臨床實(shí)踐證明其可以整體改善pSS的干燥、乏力、疼痛等癥狀，并有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。目前pSS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療方法多為緩解癥狀的對(duì)癥治療，缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，仍然需要不停地探索、實(shí)驗(yàn)。

近年來(lái)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在癌癥、代謝性疾病、自身免疫病等多種疾病中發(fā)揮調(diào)控作用，愈發(fā)受到關(guān)注。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等自身免疫性疾病中均發(fā)現(xiàn)了抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶抗體，說(shuō)明自身免疫性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過(guò)度應(yīng)激[3]。pSS的治療多為對(duì)癥治療，探索內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在pSS中的作用不僅可以進(jìn)一步研究pSS發(fā)病機(jī)制，甚至也可以為pSS的治療提供新的靶點(diǎn)。

一、上皮細(xì)胞在 pSS 的作用

有研究認(rèn)為pSS本質(zhì)上就是一種上皮細(xì)胞炎，上皮細(xì)胞在pSS中不僅是自身免疫的靶點(diǎn)，并且參與了疾病的病理過(guò)程，其通過(guò)調(diào)節(jié)鄰近唾液腺導(dǎo)管的浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的位置，幫助維持以及促進(jìn)淋巴細(xì)胞滯留和存活的環(huán)境。各種上皮組織的浸潤(rùn)性病變的發(fā)生，以及患者組織病變中幾種炎性蛋白在上皮中的表達(dá)增加，都表明上皮細(xì)胞在pSS的發(fā)病中起著重要的作用[4]。在pSS中，外分泌腺為主要靶點(diǎn)，然而臨床和病理研究表明，自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞不僅包圍和攻擊外分泌腺的上皮細(xì)胞，而且還包圍和攻擊支氣管、腎上皮和膽管周圍的上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞在干燥綜合征的發(fā)病中如抗原遞呈、細(xì)胞凋亡、趨化因子產(chǎn)生起著非常重要的作用[5]。

pSS的主要靶器官是外分泌腺，尤其是唾液腺，患者唾液產(chǎn)量的減少與上皮周圍免疫細(xì)胞的持續(xù)積累和腺體結(jié)構(gòu)的逐漸破壞有關(guān)。唾液腺上皮細(xì)胞(salivary gland epithelial cells, SGECs)作為一種非專業(yè)性抗原遞呈細(xì)胞顯示幾種高水平的免疫活性分子，可以介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢、抗原遞呈和放大上皮與免疫細(xì)胞的相互作用。SGECs會(huì)分泌幾種趨化因子CXCL9、CXCL10、 CXCL12、CXCL13、CCL19和CCL21,可以促進(jìn)各種炎性淋巴細(xì)胞群體的早期吸引[6]。黏附分子如細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1在唾液腺上皮細(xì)胞的表達(dá)，使SGECs這種非專業(yè)性抗原遞呈細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA1)和極晚期活化抗原-4(VLA4)結(jié)合，SGECs和T細(xì)胞之間突觸的穩(wěn)定，有助于介導(dǎo)這些細(xì)胞在炎癥或病理性損傷部位的滯留。SGECs還會(huì)分泌如IL-1、IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子，也可以通過(guò)上調(diào)MHCⅡ和共刺激分子CD40、CD80、CD86來(lái)響應(yīng)促炎性細(xì)胞因子[4]。這些因素共同造成了炎癥環(huán)境，調(diào)節(jié)組織內(nèi)的炎癥過(guò)程。

二、UPR參與pSS發(fā)病

1.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞中重要的細(xì)胞器，由蛋白質(zhì)和脂類構(gòu)成，是由生物膜構(gòu)成的互相通連的片層隙狀或小管狀系統(tǒng)。其膜性管道系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐?，也是蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要場(chǎng)所，并且可以為細(xì)胞內(nèi)的酶反應(yīng)提供充足的反應(yīng)面積[7]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理機(jī)制十分復(fù)雜，其正常的生理功能包括蛋白質(zhì)的合成、鈣離子儲(chǔ)備相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)的分泌等過(guò)程[8]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)包括粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜上含有核糖體，光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜上無(wú)核糖體。而粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，并將其運(yùn)送到生物體內(nèi)發(fā)揮作用的地方，光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參加以及調(diào)節(jié)糖類、脂類的合成，并與蛋白質(zhì)運(yùn)輸以及生化反應(yīng)有緊密的聯(lián)系[9]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中通常包含許多分子伴侶如熱休克蛋白、凝集素等和折疊酶如蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白57(endoplasmic reticulum protein, ERp57)，它們維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)折疊的能力，質(zhì)量控制系統(tǒng)識(shí)別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解(endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD)、自噬等途徑改變蛋白質(zhì)合成和轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的速率，蛋白質(zhì)折疊、成熟和質(zhì)量控制，蛋白質(zhì)運(yùn)輸和消除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，從而將正確的蛋白質(zhì)輸送到各種細(xì)胞器、細(xì)胞表面或進(jìn)入細(xì)胞外空間[10]。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的加工產(chǎn)生問(wèn)題時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，產(chǎn)生缺氧、蛋白質(zhì)超載、鈣代謝紊亂、細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低和氧化應(yīng)激等反應(yīng)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)聚集超過(guò)負(fù)荷時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常。

2.pSS上皮細(xì)胞存在UPR：分泌細(xì)胞的一個(gè)共同特征是擴(kuò)展的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，SGECs的腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞新陳代謝活躍，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伸展最廣的細(xì)胞之一，它們可以不斷產(chǎn)生唾液，唾液是一種富含蛋白質(zhì)的液體。唾液成分首先在粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，然后在粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體中加工，在高爾基復(fù)合體中集中和靶向，并儲(chǔ)存在分泌顆粒中[11]。除此之外，在pSS的其他免疫系統(tǒng)作用的分泌細(xì)胞中，如淚腺、細(xì)支氣管、膽管和腎小管的上皮細(xì)胞也同樣存在延伸的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核生物體內(nèi)感受外界變化極其敏感的生物感受器，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊過(guò)程容易受到各種生理和病理因素的干擾。當(dāng)SGECs受到損傷或者處于炎癥環(huán)境中時(shí)，長(zhǎng)期的刺激觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和鈣穩(wěn)態(tài)就會(huì)受到破壞，干擾這些過(guò)程所需的能量，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)就會(huì)產(chǎn)生壓力[12]。

在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，正常的細(xì)胞中，大約1/3在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中生成的蛋白質(zhì)會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)折疊，當(dāng)細(xì)胞受損或者處于壓力條件下時(shí)，便會(huì)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激，此時(shí)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊率和未折疊率升高，細(xì)胞為恢復(fù)正常的生理功能，保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，便會(huì)激活相關(guān)凋亡通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生UPR[13]。UPR是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路集合，這些信號(hào)通路已經(jīng)進(jìn)化為可以通過(guò)降低蛋白的錯(cuò)誤折疊以及非折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的表達(dá)數(shù)量來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊，從而在應(yīng)激的早期使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能保持正常的生理平衡狀態(tài)。除此之外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中擁有高水平的伴侶蛋白，可以阻止錯(cuò)誤折疊或未折疊的蛋白。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)是最重要及含量最豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白之一，也叫結(jié)合免疫球蛋白(Bip)，屬于熱休克蛋白70家族(Hsp70)，其參與了許多細(xì)胞過(guò)程，包括將新合成的多肽轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，促進(jìn)新合成的蛋白質(zhì)的折疊和組裝，維持新的蛋白質(zhì)處于能夠隨后折疊和寡聚的狀態(tài)，調(diào)節(jié)DNA損傷以及調(diào)節(jié)鈣離子的穩(wěn)態(tài)[14～16]。除了在新合成的蛋白質(zhì)中發(fā)揮作用，GRP78還負(fù)責(zé)在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)位過(guò)程中維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的通透性屏障，靶向錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)進(jìn)行逆行轉(zhuǎn)位，使它們能夠被蛋白酶體降解，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣儲(chǔ)存，以及感知該細(xì)胞器中的應(yīng)激條件以激活UPR。GRP78/BIP與特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的DnaJ(ERdjs)家族蛋白的相互作用，刺激GRP78/BIP依賴ATP的底物相互作用，幾個(gè)ERdjs 也直接與未折疊的蛋白結(jié)合[17]。

UPR最初是為了恢復(fù)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和生理功能。然而，當(dāng)恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)定的一系列嘗試失敗或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激沒(méi)有減弱時(shí)，壓力持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或細(xì)胞損傷過(guò)于嚴(yán)重，UPR信號(hào)通常切換到促凋亡模式，致使凋亡信號(hào)的持續(xù)表達(dá)，動(dòng)態(tài)平衡不能恢復(fù)，則最終可以引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡和代謝紊亂。UPR相關(guān)分子表達(dá)的改變可以幫助自身免疫病的啟動(dòng)，UPR和炎癥信號(hào)的交互作用是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與免疫反應(yīng)關(guān)聯(lián)的重點(diǎn)，實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的紊亂可以觸發(fā)和增強(qiáng)炎性反應(yīng)，UPR 3種信號(hào)通路均可激活NF-κB，參與促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，加速應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，損害pSS的靶器官。Moustaka 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)電子顯微鏡觀察到pSS患者的SGECs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)廣泛地?cái)U(kuò)張，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的廣泛擴(kuò)張是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的明確標(biāo)志，揭示了pSS靶組織的一個(gè)主要細(xì)胞器受到嚴(yán)重干擾。然而，目前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)自身免疫性疾病影響的了解及研究較少，UPR如何參與到pSS的發(fā)病需要更多的探索。

三、UPR激活信號(hào)通路

UPR激活3條信號(hào)通路，即蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like ER kinase, PERK)、 肌酸需求酶1(inositol-requiring enzyme 1, IRE1)和轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。

1.PERK 信號(hào)通路：PERK是一種Ⅰ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白激酶，能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中普遍的蛋白翻譯。正常情況下，PERK與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78/Bip 結(jié)合，是處于一個(gè)非活性狀態(tài)。在哺乳動(dòng)物中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78/Bip是激活3個(gè)主要傳感器的基礎(chǔ)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78/Bip與 PERK 解離，此時(shí)通過(guò)低聚和反式自磷酸化，PERK信號(hào)通路被激活，磷酸化的PERK可夠使翻譯起始因子eIF2α發(fā)生磷酸化，使細(xì)胞多數(shù)蛋白質(zhì)的合成終止，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷。PERK、eIF2α磷酸化同時(shí)激活A(yù)TF4，上調(diào) ATF4的表達(dá)，ATF4可以參與氨基酸代謝、抗氧化反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡、調(diào)控自噬等，可以上調(diào)凋亡蛋白CHOP的表達(dá)。CHOP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一個(gè)特定轉(zhuǎn)錄因子，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，CHOP 處于普遍表達(dá)的狀態(tài)，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要信號(hào)分子[19～21]。ATF4、CHOP的mRNA和蛋白質(zhì)的半衰期比較短，只有強(qiáng)烈而且長(zhǎng)時(shí)間的PERK激活才會(huì)增加CHOP的穩(wěn)態(tài)水平，因此只有過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激才會(huì)保持持續(xù)的壓力，從而促進(jìn)UPR的末端CHOP的持續(xù)表達(dá)，持續(xù)的CHOP表達(dá)通過(guò)增加促凋亡基因Bax的表達(dá)，降低抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，引起細(xì)胞死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在pSS患者的唇腺組織研究中，與對(duì)照組比較，p-PERK/PERK比值、ATF4的表達(dá)均升高，表明UPR的PERK信號(hào)通路在唾液腺組織中激活[22]。

2.IRE1信號(hào)通路：IRE1α是廣泛表達(dá)的Ⅰ型跨膜蛋白，其胞質(zhì)表面是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶以及處理編碼XBP1mRNA的核糖核酸內(nèi)切酶(RNase)結(jié)構(gòu)域，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。正常情況下，IRE1與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78/Bip結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，IRE1α的N端和Bip分離，隨后形成同源二聚體，通過(guò)寡聚和自身的磷酸化，導(dǎo)致RNase結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象改變，從而使其激活。在X-box結(jié)合蛋白1(XBP1)mRNA中，RNase結(jié)構(gòu)域催化非常規(guī)剪接，產(chǎn)生另一個(gè)羧基末端翻譯蛋白質(zhì)中的結(jié)構(gòu)域XBP1s，XBP1s是一個(gè)亮氨酸拉鏈系列轉(zhuǎn)錄因子，可控制編碼因子的表達(dá)，促進(jìn)UPR涉及的許多基因的轉(zhuǎn)錄，包括提高蛋白質(zhì)折疊能力的伴侶蛋白和ERAD涉及的蛋白，從而產(chǎn)生調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、分泌、ERAD、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及脂質(zhì)合成的功能。XBP1也被證明在炎癥和自身免疫性疾病的Th17細(xì)胞分化中起作用[23]。此外，IRE1α可能參與了一個(gè)混雜的核糖核酸降解過(guò)程，稱為受調(diào)節(jié)的IRE1依賴性衰變，針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的核糖核酸、核糖體核糖核酸和微小核糖核酸[24]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，除了加工XBP1 mRNA外，IRE1還直接或間接地促進(jìn)了與粗糙ER相關(guān)的一部分mRNA的快速裂解和破壞，從而減少了新蛋白進(jìn)入ER內(nèi)腔的過(guò)程。在信號(hào)傳遞中IRE1也起直接作用,活性磷酸化的IRE1與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)相互作用，隨后可以促進(jìn)JUN N末端激酶(JNK)的激活,產(chǎn)生細(xì)胞凋亡信號(hào)，以及NF-κB信號(hào)，產(chǎn)生炎癥信號(hào)[25]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，與健康對(duì)照組比較，患者 XBP1基因的表達(dá)顯著上調(diào)，證明IRE1信號(hào)通路參與其發(fā)病機(jī)制中[26]。

3.ATF6信號(hào)通路：ATF6屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅱ型跨膜蛋白，其N端含有堿性亮氨酸拉鏈的轉(zhuǎn)錄激活功能域，有轉(zhuǎn)錄、激活的功能，C端位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，具有BIP結(jié)合位點(diǎn)和高爾基體定位信號(hào)，可以感應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[27]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊率增高，ATF6移位到高爾基體上，并被Site-1和Site-2蛋白酶切割，釋放其細(xì)胞質(zhì)尾部中包含的ATF6(N)轉(zhuǎn)錄因子。與XBP1一起，ATF6(N)增加了目標(biāo)的轉(zhuǎn)錄，從而擴(kuò)大了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大小，增加了其蛋白質(zhì)折疊能力，緩和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力[28]。研究表明，在pSS患者的活檢組織中，觀察到ATF6α信號(hào)通路活性增加，如ATF6f切割片段的產(chǎn)生，以及ERAD機(jī)械部件(如EDEM1、p97、SEL1L、gp78、UBE2J1、UBE2G2、HERP和DERLIN1)的表達(dá)增加[22]。

四、展 望

唾液腺上皮細(xì)胞是pSS的重要靶點(diǎn)，也可能參與疾病發(fā)展的病理過(guò)程。在上皮細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞遭受損傷或者炎癥持續(xù)存在時(shí)，會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的UPR反應(yīng)。UPR作為一種復(fù)雜的信號(hào)通路擁有雙面性，在細(xì)胞的發(fā)育、分化、功能和存活中有著重要作用，可產(chǎn)生積極作用維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，保護(hù)細(xì)胞功能，反之也有可能對(duì)細(xì)胞造成不可逆的損傷。所以，UPR可能是調(diào)節(jié)pSS中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其重要治療的靶點(diǎn)。雖然目前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用機(jī)制不完全明確，對(duì)pSS中的UPR 反應(yīng)的研究較少，但是相信在未來(lái)， UPR參與pSS唾液腺上皮細(xì)胞受損的具體機(jī)制會(huì)有更多、更全面的研究。有利于了解生物體如何面對(duì)壓力，也可能為pSS的治療提供新的靶點(diǎn)，改善pSS目前的治療局面。