Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方案

侯丁丁，趙 力

（清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科，北京 100016）

結(jié)腸癌（colon cancer）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2018 年全球新發(fā)結(jié)腸癌為1 096 601 例，占新發(fā)腫瘤總數(shù)6.1%[1]。Ⅰ期結(jié)腸癌（pT1～2N0M0）單獨(dú)手術(shù)治療后5 年總生存期（overall survival，OS）可達(dá)85%～95%，不推薦行術(shù)后輔助治療；Ⅱ期結(jié)腸癌（pT3～4N0M0）患者異質(zhì)性很大，5 年的OS 從Ⅱc 期的58.4%至Ⅱa 期的87.5%，約5%的Ⅱ期結(jié)腸癌患者能從術(shù)后輔助化療中獲益[2]；Ⅲ期結(jié)腸癌中約20%患者能從術(shù)后輔助化療中獲益。結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療一般在術(shù)后3 周左右開(kāi)始，最晚開(kāi)始不宜超過(guò)術(shù)后8 周。本文從Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方案和療程選擇，Ⅱ期各個(gè)高危因素（high-risk features，HRF）對(duì)化療決策的影響，及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）、RAS、BRAF、HER-2、PIK3CA 和循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）在Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌中影響進(jìn)行以下綜述，旨在為該病的治療提供參考。

1 Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素及化療方案

高危Ⅱ期結(jié)腸癌各個(gè)高危因素包括T4期、低分化或未分化（不包括MSI-H 者）、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、術(shù)前腸梗阻或腫瘤部位穿孔、切緣陽(yáng)性/接近陽(yáng)性/不確定及切除的淋巴結(jié)檢出數(shù)＜12 枚[3]，對(duì)總生存期（overall survival，OS）的預(yù)后影響不同。Babcock BD 等[4]納入5160 例Ⅱ期結(jié)腸癌患者分析發(fā)現(xiàn)，其中2398 例患者中至少有1 項(xiàng)HRF，T4腫瘤是降低OS 最危險(xiǎn)的因素，其次為切除的淋巴結(jié)檢出數(shù)＜12 枚，并多個(gè)HRF 對(duì)生存影響具有累積效應(yīng)，3 個(gè)及以上HRF 和2 個(gè)HRF 的患者與單個(gè)HRF 相比生存明顯下降。該研究還顯示，對(duì)于單個(gè)HRF，只有T4期腫瘤能從輔助化療中受益，對(duì)于多個(gè)HRF 組合，只有T4期+切除的淋巴結(jié)檢出數(shù)＜12枚、T4期+低分化/未分化、T4期+LVI 能從輔助治療中獲益，其他單個(gè)或者其他HFR 組合均未見(jiàn)從輔助化療中受益。同樣，Quah HM 等[5]證實(shí)對(duì)于高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者，T4期對(duì)生存期影響最大（HR=2.7；95%CI：1.1～6.2），表明對(duì)于高危Ⅱ期結(jié)腸癌，并不是所有的HRF 權(quán)重一樣，T4期及和其他HRF的組合對(duì)OS 影響最大，最能從輔助化療中獲益。因此，對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者行輔助治療應(yīng)注意考慮HRF 的數(shù)量和類(lèi)型。

2020 年CSCO 指南將Ⅱ期結(jié)腸癌是否伴有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分為pT4N0M0或pT3N0M0伴高危因素組、pT3N0M0普危因素組（既沒(méi)有高危因素也沒(méi)有低危因素者）和pT3N0M0低危因素組（伴有MSI-H 或者dMMR），其中低位組者僅需隨訪(fǎng)，普危組者可行氟尿嘧啶單藥化療或觀察，高危組推薦mFOLFOX6或者3 個(gè)月XELOX 化療方案。2020 年NCCN 指南按照復(fù)發(fā)高危因素和MSI 狀態(tài)分將Ⅱ期結(jié)腸癌分層處理：①Ⅱ期結(jié)腸癌伴MSI-H/dMMR，無(wú)論是否伴有高危因素僅行觀察處理；②pT3N0M0未伴高危因素但伴有MSS/pMMR，可行觀察或者氟尿嘧啶類(lèi)（5-Fu 或者卡培他濱，不推薦替吉奧）單藥處理；③pT3N0M0伴高危因素且伴MSS/pMMR 或者pT4N0M0伴MSS/pMMR，可行FOLFOX、XELOX、氟尿嘧啶類(lèi)單藥等化療方案處理。但該指南同時(shí)指出，即使對(duì)于Ⅱ期高危組人群，Ⅱ期結(jié)腸癌患者輔助化療中加入奧沙利鉑并未帶來(lái)生存獲益[6]。尚未見(jiàn)關(guān)于含奧沙利鉑的方案用于Ⅱ期結(jié)腸癌輔助治療持續(xù)時(shí)間的確切數(shù)據(jù)，但根據(jù)國(guó)際輔助化療持續(xù)時(shí)間評(píng)估協(xié)作（international duration evaluation of adjuvant chemotherapy，IDEA）的子研究（TOSCA 研究）提示，高危Ⅱ期結(jié)腸癌療效與化療方案選擇相關(guān)，選擇XELOX 化療方案時(shí)，3 個(gè)月療程非劣效于6 個(gè)月，而選擇FOLFOX 化療方案時(shí)，3 個(gè)月劣效于6 個(gè)月，因此，對(duì)于高危Ⅱ期結(jié)腸癌，可推薦3 個(gè)月XELOX 或者6 個(gè)月FOLFOX 化療方案[7]。

2 Ⅲ期結(jié)腸癌最佳療程的探索及方案

自2004 年開(kāi)始，6 個(gè)月FOLFOX 方案或者XELOX 方案成為Ⅲ期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)療程，進(jìn)一步將6 個(gè)月縮短為3 個(gè)月是否可行尚存在爭(zhēng)議。IDEA的研究匯總分析了6 項(xiàng)獨(dú)立前瞻性研究（包括TOSCA、IDEA -France、SCOT、ACHIEVE、HORG -IDEA 和CALGB/SWOG）[8-10]，以評(píng)估主要假設(shè)以3個(gè)月療程的奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助治療非劣效于標(biāo)準(zhǔn)6 個(gè)月療程，主要研究終點(diǎn)為無(wú)疾病生存時(shí)間（disease-free survival，DFS），評(píng)估縮短結(jié)腸癌輔助治療的持續(xù)時(shí)間是否能在降低毒性的同時(shí)保持預(yù)期的療效，中位隨訪(fǎng)41.8 個(gè)月，入組12 834 例Ⅲ期結(jié)腸癌患者，其中約60%接受FOLFOX 方案，3 個(gè)月化療組與6 個(gè)月化療組3 年DFS 相差0.9%（74.6% vs 75.5%）。將總體人群進(jìn)一步行亞組分析分為高危Ⅲ期組（T4或和N2）和低危Ⅲ期組（T1～3N1），發(fā)現(xiàn)低危組行3 個(gè)月化療的3 年DFS 非劣于6 個(gè)月組（83.1% vs 83.3%），而高危組行6 個(gè)月化療的3 年DFS 優(yōu)于3 個(gè)月組（62.7% vs 64.4%），盡管差異只有1.7%，但強(qiáng)調(diào)將Ⅲ期分組預(yù)后差異較大。進(jìn)一步按化療方案行亞組分析，3 個(gè)月XELOX 化療方案非劣于6 個(gè)月，3 年DFS 增加1.1%（75.9% vs 74.8%），匹配危險(xiǎn)分組和化療方案分組發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低危Ⅲ期組，3 個(gè)月XELOX 化療方案非劣于6 個(gè)月組，3 年DFS 增加1.9%（85.0% vs 83.1%），而對(duì)于高危Ⅲ期組，3 個(gè)月和6 個(gè)月組XELOX 化療方案的3 年DFS 相似（64.1% vs 64.0%），但越過(guò)了非劣性邊緣，因此對(duì)于高危Ⅲ期組，6 個(gè)月XELOX 化療方案優(yōu)于3 個(gè)月。而對(duì)于接受FOLFOX 化療方案組，未觀察到非劣效性，在不考慮危險(xiǎn)分組情況下，接受6 個(gè)月FOLFOX 化療方案較3 個(gè)月的3 年DFS 增加2.4%（76.0% vs 73.6%），對(duì)于高危組，接受3 個(gè)月FOLFOX 較6 個(gè)月的3 年DFS 減少3.2%（61.5% vs 64.7%）。盡管在整個(gè)人群中無(wú)法證實(shí)3 個(gè)月療程與6 個(gè)月療程的非劣效性（HR=1.07，95%CI=1.00～1.15），但對(duì)選擇XELOX 化療方案，尤其在低危組，3 個(gè)月療程與6 個(gè)月療程同樣有效，并顯著減少化療毒副作用，尤其2 級(jí)以上神經(jīng)毒性。

2020 年ASCO 公布IDEA 研究的5 年研究結(jié)果顯示，對(duì)于低危Ⅲ期患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論使用XELOX或者FOLFOX 化療方案，3 個(gè)月療程與6 個(gè)月相比，OS 差異均在可接受范圍內(nèi)；對(duì)于高危Ⅲ期患者，使FOLFOX，3 個(gè)月療程的OS 受損是2.8%，而使用XELOX，3 個(gè)月療程的OS 受損則是1%。因此，對(duì)于Ⅲ期中的低位組（占58.7%），可以行3 個(gè)月XELOX 化療方案，而對(duì)于高危組（占41.3%），如果患者能夠承受1%受損的總生存期，仍可選擇3個(gè)月XELOX，對(duì)不愿承受OS 受損的患者，可行6個(gè)月XELOX 或者FOLFOX 化療方案。

目前6 個(gè)月術(shù)后輔助治療方案（XELOX 或者FOLFOX）是Ⅲ期結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[11]，對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌，2020 年CSCO 指南推薦行6 個(gè)月療程的聯(lián)合化療方案（XELOX 或者mFOLFOX6）,僅對(duì)Ⅲ期的低危組（pT1～3N1M0）可考慮3 個(gè)月的XELOX 方案輔助化療[6]。而2020 年NCCN 指南對(duì)Ⅲ期的低危組（pT1～3N1M0）Ⅰ類(lèi)推薦行3 個(gè)月XELOX 或者6 個(gè)月FOLFOX 方案，并指出3 個(gè)月XELOX 非劣效于6個(gè)月方案；對(duì)于Ⅲ期高危組（T4或者N2）Ⅰ類(lèi)推薦行6 個(gè)月XELOX 或者FOLFOX 方案[12]。因此，CSCO 和NCCN 指南在Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療保持一致性。

3 不同分子標(biāo)志物對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療和預(yù)后的價(jià)值

2020 年中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范、2020 年CSCO指南和2020 年NCCN 指南均推薦：所有的Ⅱ期結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮進(jìn)行MSI 或者錯(cuò)配修復(fù)蛋白（mismatch repair，MMR）檢測(cè)，其中微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-high，MSI-H）即錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）患者預(yù)后較好，被認(rèn)為是Ⅱ期結(jié)腸癌的獨(dú)立預(yù)后因子，且不會(huì)從5-FU 的輔助化療中獲益，化療反而縮短總生存期（HR=2.95；95%CI：1.02～8.54）,因此對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者行輔助治療除考慮臨床病理高危因素外，還需考慮MSI 狀態(tài)[13，14]。2020 年NCCN 指南指出，當(dāng)Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素同時(shí)伴有MSI-H/dMMR 時(shí)，均為低危Ⅱ期，不再輔助化療，僅行觀察處理；而最新的ESMO 專(zhuān)家共識(shí)和2020 年CSCO 指南認(rèn)為T(mén)4權(quán)重大于MSI-H/dMMR，需接受術(shù)后輔助化療，對(duì)于非T4期的Ⅱ期高危因素同時(shí)伴有MSI-H/dMMR，僅需觀察處理。

關(guān)于MSI-H 對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌預(yù)后情況，Petrelli F等[2]對(duì)39 項(xiàng)研究中的12 110 例Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行研究，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為68.5 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)MSI-H與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低均密切相關(guān)，提示MSI-H 是Ⅱ期結(jié)腸癌決定預(yù)后的重要因素。因此，目前NCCN 指南將Ⅱ期結(jié)腸伴MSI-H，僅需觀察處理。但MSI 對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌是否可作為預(yù)測(cè)因子，Zaanan A 等[15]在2018 年公布的NCCTG N0147和PETACC8 研究，共納入2636 例行FOLFOX 化療方案的Ⅲ期結(jié)腸癌患者，其中2501 例患者檢測(cè)MMR 狀態(tài)，252 例（10.1%）為dMMR，2249 例（89.9%）為錯(cuò)配修復(fù)功能完整型（proficient MMR，pMMR）,3 年的DFS 在dMMR 組和pMMR 組分別為75.6%、74.4%，經(jīng)多因素分析后結(jié)果顯示，dMMR 患者的DFS 顯著長(zhǎng)于pMMR。因此，在接受FOLFOX 輔助化療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者中，dMMR 仍然是一個(gè)良好的預(yù)后因素。

Taieb J 等[16]的臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照PETACC-8研究共納入2559 例根治術(shù)后病理明確為Ⅲ期的結(jié)腸癌患者，經(jīng)中位隨訪(fǎng)3.52 年后發(fā)現(xiàn)，MSS 型Ⅲ期結(jié)腸癌患者中伴有BRAF V600E 突變的DFS 和OS 或者伴有KRAS 突變的DFS 和OS 均顯著變短。而在MSI（包括MSI-H 和MSI-L）型Ⅲ期結(jié)腸癌患者中發(fā)現(xiàn)KRAS 突變與DFS 和OS 無(wú)相關(guān)性，盡管OS 未延長(zhǎng)，BRAF V600E 突變的DFS 反而更長(zhǎng)。因此Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后還應(yīng)考慮MSI、RAS、BRAF 綜合狀態(tài)。而Feng Y 等[17]進(jìn)行的GSE39582研究中，HER-2 陽(yáng)性Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)術(shù)后患者接受5-Fu 輔助化療的5 年OS 和無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）均優(yōu)于HER-2 陽(yáng)性未化療者（OS：100% vs 69.5%，P=0.027；RFS：100%vs 64%，P=0.025）。然而，HER-2 陰性Ⅱ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者接受5-Fu 輔助化療的5 年RFS劣于HER-2 陰性未化療者（65.6% vs 82.1%，P=0.022），根據(jù)MMR 分層調(diào)整后，結(jié)果僅與pMMR狀態(tài)保持一致。表明HER-2 陽(yáng)性的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，尤其是pMMR 狀態(tài)的患者，可以從5-Fu 輔助化療中獲益。盡管既往報(bào)道提示阿司匹林PIK3CA 突變型可降低總體死亡率并提高腫瘤特異生存率[18]，但對(duì)關(guān)于PIK3CA 突變型高危Ⅱ結(jié)腸癌和Ⅲ結(jié)腸癌應(yīng)用阿司匹林是否長(zhǎng)期或者及出血的并發(fā)癥如何，目前尚無(wú)明確資料。Miyamoto K 等[19]于2018 年計(jì)劃開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期PRODIGE 50-ASPIK 試驗(yàn)已在日本臨床試驗(yàn)注冊(cè)處注冊(cè)，該研究可能證實(shí)阿司匹林在Ⅲ期結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)后患者的無(wú)病生存率優(yōu)于安慰劑輔助化療，研究結(jié)果尚未公布。ctDNA 可應(yīng)用于檢測(cè)微小殘留腫瘤病變，在澳大利亞多中心基于人群的隊(duì)列研究中，對(duì)96 例Ⅲ期結(jié)腸癌（均行術(shù)后24 周的輔助治療）經(jīng)過(guò)中位隨訪(fǎng)28.9 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)術(shù)后ctDNA 陽(yáng)性者具有較低的無(wú)復(fù)發(fā)生存期,經(jīng)輔助化療后檢測(cè)到ctDNA 陽(yáng)性者3 年無(wú)復(fù)發(fā)間隔為30%（recurrencefree Interval，RFI），明顯低于ctDNA 陰性者的77%。因此，術(shù)后ctDNA 是一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物，可用于Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后評(píng)估。并且經(jīng)過(guò)完整化療周期的結(jié)腸癌患者，如化療后ctDNA 陽(yáng)性，仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]。此外，ctDNA 可指導(dǎo)個(gè)體化輔助化療，對(duì)于低危組結(jié)直腸癌患者（T3N1）在手術(shù)切除后檢測(cè)ctDNA 陽(yáng)性，特別是化療3 個(gè)月后仍陽(yáng)性者，提示應(yīng)將輔助治療延長(zhǎng)至6 個(gè)月[21]。而經(jīng)ctDNA 確認(rèn)有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者是否應(yīng)該接受強(qiáng)化治療，仍需要獲得大量的前瞻性研究的進(jìn)一步闡明。

4 總結(jié)

為進(jìn)一步提高Ⅱ～Ⅲ結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療療效及降低化療毒副作用，輔助化療的方案和療程一直為研究的熱點(diǎn)。依據(jù)IDEA 研究結(jié)果、臨床病理復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素及MSI 狀態(tài)，目前Ⅱ期結(jié)腸癌分為高危組、普危組及低位組，Ⅱ期高危組治療模式與Ⅲ期低危組類(lèi)似，3 個(gè)月XELOX 方案非劣效于6 個(gè)月，Ⅱ期高危組每個(gè)HRF 對(duì)OS 影響權(quán)重不一，以T4最為明顯。2020 年NCCN 指南認(rèn)為只要伴有MSI-H/dMMR，均為低危Ⅱ期，僅行觀察處理，而最新的ESMO 專(zhuān)家共識(shí)和2020 年CSCO 指南認(rèn)為T(mén)4權(quán)重大于MSI-H/dMMR，需接受術(shù)后輔助化療。Ⅲ期結(jié)腸癌高危組仍Ⅰ類(lèi)推薦6 個(gè)月聯(lián)合方案（XELOX或者FOLFOX），低位組可選擇3 個(gè)月XELOX 化療方案，但根據(jù)2020 年IDEA 的5 年研究結(jié)果顯示，如果Ⅲ期高危組患者能夠承受1%OS 受損，仍可選擇3 個(gè)月XELOX 化療方案，否則，選擇6 個(gè)月化療方案（XELOX 或者FOLFOX）。MSI-H 是Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后較好指標(biāo)，MSS 伴RAS 或者BRAF 突變型結(jié)腸癌DFS 明顯縮短，HER-2 陽(yáng)性者結(jié)腸癌，尤其是MSS 者，能從5-Fu 輔助治療中獲益，PIK3CA突變型高危Ⅱ結(jié)腸癌和Ⅲ結(jié)腸癌應(yīng)用阿司匹林期待PRODIGE 50-ASPIK 研究進(jìn)一步證實(shí)，無(wú)論切除術(shù)后還是輔助治療后ctDNA 陽(yáng)性者結(jié)腸癌無(wú)復(fù)發(fā)生存期較短，尤其是3 個(gè)月輔助治療后ctDNA仍陽(yáng)性者，可能需強(qiáng)化治療。