妊娠期糖尿病的發(fā)病機制研究

郭玉玲

（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，天津 300052）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes）是指在妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生糖耐量異常，包括部分妊娠前已有糖耐量受損，但在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的[1]。妊娠期糖尿病是影響妊娠預后的重要因素，也是造成不良妊娠結(jié)局的主要因素，會增加妊娠風險，嚴重時甚至會造成母嬰失去生命[2]。因此，深入研究妊娠期糖尿病發(fā)病機制，并提出針對性的防治方法，具有重要的臨床價值。本文以下主要從遺傳基因、炎性因子、脂肪細胞因子及胰島素抵抗等方面綜述妊娠期糖尿病發(fā)病機制，現(xiàn)綜述如下。

1 遺傳基因

1.1 人類主要組織相容性復合體基因（human major histocompatibility complex，HLA）研究顯示[3]，妊娠期糖尿病患者存在人類白細胞抗原等位基因多態(tài)性的異常表達，會導致胎兒先天抗原對母體的致敏作用受到限制，減少孕婦抗B 淋巴細胞抗體，出現(xiàn)母胎間免疫失衡。HLA 是參與和啟動與機體特異性免疫識別、免疫應道的重要成分之一[4]。不同國家、地域的妊娠期糖尿病患者HLA，與不同的Ⅱ類易感基因、保護基因相關(guān)。田藝等[5]研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子7類似物2 基因的一個位點與妊娠期糖尿病的發(fā)病呈顯著相關(guān)性。HLA 表達在妊娠期糖尿病發(fā)生、發(fā)展機制中具有重要的作用，但具體的作用機制尚未完全明確，需要臨床進一步研究證實。

1.2 葡萄糖激酶基因 葡萄糖激酶主要作用是調(diào)節(jié)人體血液中葡萄糖水平，可監(jiān)控血液中葡萄糖水平，但僅可在胰島B 細胞和肝細胞上表達，被做為是葡萄糖感受器和代謝信號的轉(zhuǎn)導發(fā)生器。程立子等[6]研究顯示，在葡萄糖激酶基因的259 位點單核苷酸多態(tài)性可能與妊娠期糖尿病遺傳易感性相關(guān)，而T 等位基因可能參與妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。Zhi X 等[7]的報道也指出，葡萄糖激酶基因啟動子30G/A 多態(tài)性與妊娠期糖尿病發(fā)生相關(guān)，且等位基因A 是其發(fā)病危險因素。因此，葡萄糖激酶基因表達異常可能誘發(fā)妊娠期糖尿病，且β 細胞和肝細胞數(shù)量的變化也可能是影響妊娠期糖尿病的病因。

1.3 磺脲類受體1 基因 人磺脲類受體1 共有17 個跨膜區(qū)與2 個胞內(nèi)排列的核苷酸結(jié)合區(qū)。有研究顯示[8]，磺脲類受體第24 內(nèi)含子等位基因C 和31 外顯子等位基因A 可能是妊娠期糖尿病和2 型糖尿病的易感基因。王明等[9]的研究中，對妊娠期糖尿病患者進行口服葡萄糖耐量試驗，并測定體脂含量，發(fā)現(xiàn)出磺脲類受體1 第24 內(nèi)含子cc 基因型和31 外顯子AA 基因型通過影響體質(zhì)含量在胰島素抵抗中的發(fā)揮作用。而Huang Y 等[10]的研究對153 例妊娠期糖尿病患者磺脲類受體1 基因進行分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該基因與妊娠期糖尿病的遺傳易感性存在關(guān)系。目前，雖有大量研究報道遺傳易感基因與妊娠期糖尿病相關(guān)性，但研究結(jié)果并不一致，存在差異，且相關(guān)遺傳易感基因存在較大差異。分析認為出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能與環(huán)境因素、種族差異、樣本量等因素相關(guān)，但遺傳基因與妊娠期糖尿病的相關(guān)機制，還需進一步深入研究。

2 炎癥因子

2.1 C 反應蛋白 C 反應蛋白是臨床反應炎癥的非特異性敏感指標，人體處于外傷、感染以及炎癥疾病時，C 反應蛋白水平會顯著升高。在Huang Y 等[10]的研究中，發(fā)現(xiàn)血清C 反應蛋白是妊娠期糖尿病的危險因素，且與其危險性呈正相關(guān)。C 反應蛋白作為機體炎性反應的非特異性指標，能夠?qū)C體炎性反應程度進行評估。在妊娠期的女性體內(nèi)C 反應蛋白水平的提升與患者糖尿病發(fā)生率呈正比，且C 反應蛋白的升高多在妊娠初期，可能是疾病發(fā)生初始階段的影響因素。血清C 反應蛋白升高時，妊娠期糖尿病危險性會顯著增加。因此，臨床可將C 反應蛋白作為預測妊娠期糖尿病的獨立危險因素，但是與妊娠期糖尿病之間的確切關(guān)系、具體機制有待進一步研究。

2.2 白細胞介素-6 白細胞介素-6（IL-6）是一種機體炎癥因子，可調(diào)控凋亡，從而可調(diào)節(jié)脂肪和肌肉組織的總量。鄭明燕等[11]的研究證實，IL-6 參與妊娠期糖尿病的發(fā)病。而劉瑩等研究顯示[12]，發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者血清內(nèi)IL-6 水平、腫瘤壞死因子-α 水平顯著升高。由此表明，妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展可能與IL-6、腫瘤壞死因子-α 水平有密切關(guān)系。妊娠期糖尿病早期，會IL-6 過度表達，從而促進胰島素分泌，導致高胰島素血癥發(fā)生。Bao W 等[8]的報道顯示，在妊娠糖尿病女性血清、胎盤組織中的含量顯著高于正常妊娠女性，該結(jié)論也進一步表明IL-6 是誘發(fā)妊娠糖尿病的主要因素。而隨著IL-6 的不斷升高，增加到某一定程度時，會抑制胰島素分泌，并且造成胰島B 細胞損傷，加重糖尿病，形成惡性循環(huán)。此外，IL-6 會促進腫腫瘤壞死因子-α 產(chǎn)生，而腫瘤壞死因子-α 也可能是引發(fā)妊娠糖尿病的重要因素。

2.3 纖溶酶原激活物抑制劑A 型 纖溶酶原激活物抑制劑A 型（PAI-1）是纖溶系統(tǒng)的主要抑制劑，可在纖維細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、炎癥細胞、肝細胞以及胎盤細胞表達，占纖溶酶原激活物抑制劑活性的60%以上。PAI-1 過度表達會造成纖維蛋白積聚、胎盤功能不足，影響胎兒安全。相關(guān)研究指出，PAI-1 是由381 個氨基酸組成的單鏈糖蛋白，是蛋白酶抑制劑的絲氨酸家族。通常情況下孕期血漿中PAI-1 水平會逐漸升高，到33～41 周會達到最大值，是非妊娠期的3 倍多[13]。而在產(chǎn)后5～8 周PAI-1 水平會下降至妊娠前水平。胎盤中PAI-1 的表達多存在于蛻膜層外膜細胞的滋養(yǎng)層，尤其是絨毛膜和絨毛膜絨毛中。王秋鳳等[14]的報道顯示，妊娠早期糖尿病患者血清PAI-1 水平高于正常妊娠者。但也有學者持不同觀點，具體的機制需要臨床不斷的探索證實。

3 脂肪細胞因子

3.1 瘦素 瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，主要是由脂肪組織合成和分泌的。有研究指出[15]，胎盤、胎兒也可產(chǎn)生瘦素，瘦素可能有助于降低胰島素敏感性，但是不會增肌胰島素抵抗妊娠期糖尿病的發(fā)展。胰島素和瘦素存在一定的相互作用，瘦素可抑制胰島素分泌，胰島素刺激瘦素產(chǎn)生，且瘦素水平與胰島素水平、體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，而胰島素抵抗與以上指標呈負相關(guān)。在妊娠期糖尿病的研究中，發(fā)現(xiàn)患者存在胰島素、瘦素、血糖水平升高，且存在瘦素抵抗、胰島素抵抗。脂肪-胰島素內(nèi)分泌軸失調(diào)可能是妊娠期糖尿病的發(fā)病機制，并參與其發(fā)生、發(fā)展過程。同時在藺建娟等[16]的研究顯示，妊娠期糖尿病患者瘦素水平高于正常妊娠者，該結(jié)論提示妊娠期糖尿病者存在瘦素水平異常升高，且進一步提示瘦素水平異常升高與糖耐量異常有關(guān)，具體的相關(guān)性還未完全明確。因此，瘦素水平作為妊娠期監(jiān)測指標和糖尿病預測的重要指標。

3.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素主要是由脂肪細胞產(chǎn)生的抗炎脂肪因子，其低水平表達與肥胖、2 型糖尿病中的胰島素抵抗相關(guān)。在李秀娟等[17]的隨機對照組研究中，妊娠期糖尿病患者脂聯(lián)素水平低于正常孕婦（P＜0.05），提示妊娠早期脂聯(lián)素水平降低與妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。同時吳燕華等[18]的研究中指出，脂聯(lián)素水平與新生兒體重呈負相關(guān)，進一步表明孕婦體內(nèi)脂聯(lián)素高水平表達可降低妊娠期糖尿病的發(fā)生率，還可降低巨大兒的發(fā)生。對此，可加強妊娠期期間脂聯(lián)素水平的監(jiān)測，以及時發(fā)現(xiàn)，并給予針對性的干預，從而有效預防妊娠期糖尿病和巨大兒的發(fā)生。

3.3 抵抗素 骨骼肌細胞、干細胞以及脂肪細胞均會受到抵抗素的作用，可降低其對胰島素的敏感性。抵抗素可能通過改變胰島素抵抗指數(shù)從而誘發(fā)妊娠期糖尿病的發(fā)生。妊娠婦女胎盤組對抵抗素蛋白的表達明顯高于妊娠腹部組，抵抗素蛋白與穩(wěn)態(tài)模型評估方法判定機體存在胰島素抵抗的程度、體內(nèi)脂肪百分比、空腹血糖呈正相關(guān)[10]。同時余穎等[19]的研究，也正是抵抗素參與妊娠期糖尿病胰島素抵抗的發(fā)生。因此，可將血漿抵抗素水平作為評價妊娠期糖尿病胰島素抵抗的敏感指標。

3.4 脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白 脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白是脂肪酸結(jié)合蛋白家族的成員，與飽和或不飽和長鏈脂肪酸、脂質(zhì)有較高的親和力，會參與脂肪酸的吸收、代謝、轉(zhuǎn)運。由此可見，在糖脂代謝、炎性反應中具有重要的作用。因此，脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白在妊娠期糖尿病中發(fā)揮著重要的作用。而朱自強等[20]的研究也證實，脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白在代謝綜合征、心血管疾病、妊娠期糖尿病等疾病中發(fā)揮重要作用，但具體的作用價值還未明確。目前，臨床關(guān)于脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白與妊娠期糖尿病的相關(guān)研究較少，不希望隨著今后的不斷研究有所突破，為妊娠期糖尿病的診治提供新的方向。

4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是妊娠期糖尿病的主要發(fā)病機制之一。隨著妊娠期機體葡萄糖需求量不斷增加，孕婦機體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗，且隨胰島素分泌表現(xiàn)出相對不足，從而會誘發(fā)妊娠期糖尿病的發(fā)生。目前，關(guān)于胰島素抵抗產(chǎn)生的機制尚未明確。周萍等[21]認為，妊娠期糖尿病患者炎性因子、氧化應激水平與胰島素抵抗有密切的關(guān)系。而商敏[22]研究認為，甲亢與妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于胰島素抵抗的相關(guān)觀點較多，但是存在較大爭議。妊娠期間孕婦胎盤會增加泌乳素、雌激素、孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素等的分泌，會進一步加重胰島素抵抗，從而會造成高糖毒性損傷胰島B 細胞。妊娠期間孕婦對胰島素的需求量增加，更容易發(fā)生胰島素缺乏而誘發(fā)妊娠期糖尿病。另外，蔣惠玲等[23]研究顯示，妊娠期糖尿病患者產(chǎn)后仍然會伴隨慢性胰島素抵抗。孕婦在孕期胰島B 細胞受損，產(chǎn)后受損后仍然未能恢復，從而胰島B 細胞功能下降，存在發(fā)展為2型糖尿病的風險。因此，胰島素抵抗在妊娠期糖尿病發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用，且可增加產(chǎn)后2 型糖尿病發(fā)生風險。應重視胰島素抵抗，在孕期給予針對性的干預，確保母嬰安全。在產(chǎn)后給予積極的治療，以促進受損胰島B 細胞功能恢復，預防產(chǎn)后2型糖尿病的發(fā)生。

5 總結(jié)

妊娠期糖尿病是妊娠期婦女常見的并發(fā)癥，嚴重危害母嬰健康，且不會隨著妊娠的結(jié)束而恢復。同時妊娠期糖尿病與遺傳基因、炎性因子、脂肪細胞因子以及胰島素抵抗等密切相關(guān)，但是以上因素具體作用加之和相關(guān)性還不完全明確。加之個體差異較大，影響因素較多，妊娠期糖尿病的篩查難度較大，又有待于不斷地研究，進一步闡明妊娠期糖尿病發(fā)病機制，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、及時干預的目的，從而確保母嬰安全、改善母嬰預后。