艾滋病抗病毒治療耐藥研究進展

江波

（貴港市人民醫(yī)院感染科，廣西 貴港，537100）

2005年以來，全球抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（antiretro viral therapy，ART）的人數(shù)不斷增加，但抗病毒覆蓋率不斷增加情況下，嚴重了臨床制定的消除艾滋病公共衛(wèi)生問題[1]。艾滋病病毒耐藥變異問題不斷出現(xiàn)，耐藥株問題也不斷受到臨床關(guān)注。在耐藥突變逐漸累積以及藥物選擇壓力雙重作用下，HIV 最終發(fā)展為同一類別中不同藥物，不同類別藥物交叉耐藥，對HIV耐藥機制不斷改善，對臨床指導(dǎo)治療具有重要意義[2]。本文通過綜述艾滋病抗病毒治療情況，報道如下。

1.HIV 耐藥菌株的產(chǎn)生

耐藥變異定義為與野生型毒株相比，突變型毒株可在更高濃度藥物下復(fù)制的能力，耐藥變異取決于病毒復(fù)制程度，多個病毒變異感染同一細胞時，會發(fā)生病毒與宿主基因重組，在感染期間原病毒變異不斷積累[3]。HIV 由于本身逆轉(zhuǎn)錄期間，缺乏校對機制，引起病毒高復(fù)制，具有高度變異性，因此只要病毒復(fù)制持續(xù)進行，HIV 就會選擇逃避這些藥物抑制作用。隨著ART時間延長，在藥物選擇壓力下，野生毒株逐漸被藥毒株取代，使得耐藥毒株不斷積累出現(xiàn)耐藥[4]。

2.HIV 耐藥類型

2.1 原發(fā)性耐藥

原發(fā)性耐藥指未接受過抗艾滋病病毒藥物的患者，HIV 毒株對1 種或多種抗HIV 藥物耐藥，一般是由耐藥HIV 傳播引起[5]。原發(fā)性耐藥直接會影響抗病毒藥物作用靶點變異，具有藥物特異性，可降低抗病毒藥物敏感性。研究顯示，不同地區(qū)流行主要HIV-1 耐藥燭呈現(xiàn)較大的變異性，這種變異性有升高的趨勢，雖然原發(fā)性感染的耐藥株，大多自失敗的HAA RT 治療，但部分HIV 毒株天生就產(chǎn)生耐藥[6]。

2.2 誘導(dǎo)型耐藥

誘導(dǎo)型耐藥發(fā)展與HIV 在宿主體內(nèi)復(fù)制感染有關(guān)，因此HIV刪除是高水平的病毒復(fù)制和反復(fù)感染[7]。其次HIV 刪除是高水平的病毒復(fù)制與反復(fù)感染，在大多未接受HAART 治療患者的淋巴組織中。在HIV 感染慢性期，HIV 新感染細胞與機體清除感染細胞之間保持平衡，此時細胞數(shù)量會更加穩(wěn)定[8]。由于受到感染細胞的半衰期較短，需要HIV 保持較高的新感染率，維持穩(wěn)定狀態(tài)。其次感染這體內(nèi)病毒，具有較高的異質(zhì)性，HIV RNA逆轉(zhuǎn)率合成病毒DNA 容易出錯。這種HIV 高感染率及感染過程中高突變率，可導(dǎo)致患者擁有復(fù)雜多種的病毒準種，賦予HIV耐藥選擇優(yōu)勢[9]。

聯(lián)合用藥可阻止HIV 誘導(dǎo)型耐藥的選擇過程，主要原因在于：1.HIV 對所有治療藥物均耐藥，需要多種機制，及時治療前存在少量對個別藥物的潛在耐藥突變，但不會對所有藥物均出現(xiàn)耐藥。2.聯(lián)合用藥相比單獨用藥，能夠更好的抑制HIV 復(fù)制，阻止新突變產(chǎn)生。在接受HAART 作用首選治療患者中，當HIV 可以持續(xù)復(fù)制后，現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物水平又不能完全阻止HIV 復(fù)制，但會對耐藥突變足以發(fā)揮陽性選擇作用是，對耐藥毒株逐漸出現(xiàn)[10]。

3.影響耐藥產(chǎn)生的因素

3.1 遺傳屏障

遺傳屏障早期定義為病毒對某種化合物產(chǎn)生耐藥性需要的突變數(shù)，但并非所有的突變均有相同的被選擇概率，因此將其定義在失敗時具有選擇突變的概率。NRTIs 中的拉米夫定/恩曲他濱（FTC）表現(xiàn)出對耐藥性最低遺傳屏障的藥物，耐藥性僅需要2 周就會發(fā)生。

3.2 服藥依從性

服藥依從性是患者已經(jīng)服用的藥量/患者需要服用的處方藥物總量×100%，其中依從性≥95%較好，＜95%為差。服藥依從性較好的患者，可維持體內(nèi)血藥濃度，并持續(xù)抑制病毒復(fù)制，使得整個效果理想。但部按時按量服藥，體內(nèi)藥物水平較低，會出現(xiàn)病毒大量復(fù)制，使得耐藥積累?；颊叻幒蟛涣挤磻?yīng)較大，藥物耐受效果不佳，藥物相互作用，繁忙的工作生活會導(dǎo)致漏服或者停藥[11]。

3.3 經(jīng)濟狀況

在資料較好的地區(qū)，具有較高的藥物，并能夠檢測治療情況，了解耐藥性病毒與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，使得耐藥突變位置在較低的水平。臨床有研究顯示，自2006年開始治療的患者，僅僅有0.4%不到的患者，產(chǎn)后曾耐藥性，主要近年來，引入高效抗逆轉(zhuǎn)率病毒之前，暴露于次優(yōu)治療引起的[12]。LMIC 由于藥物供應(yīng)有限，對病毒載量和耐藥性的監(jiān)測不足，感染者將長期部分有效的治療，會延遲轉(zhuǎn)用二線抗病毒治療，導(dǎo)致耐藥積累，導(dǎo)致TDR 大規(guī)模流行[13]。

3.4 暴露前預(yù)防

暴露前預(yù)防可用于預(yù)防與治療，未暴露預(yù)防母嬰傳播的兒童相比，接受ART 預(yù)防母嬰傳播的兒童，治療前耐藥率更高。但暴露前預(yù)防對整體耐藥性不清楚，考慮暴露前預(yù)防在HIV 耐藥上的數(shù)據(jù)，這類患者需要重點關(guān)注[14]。

4.耐藥檢測的方法

在HAART 治療后，如果血漿病毒載量依然上升，建議迅速更換抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。由于同一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能存在交叉耐藥，不能簡單假設(shè)HIV 對同一類可選擇藥物敏感，需要參考檢測結(jié)果選擇藥物。耐藥檢測不僅可評估評估抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物敏感性，還可以選擇有效的治療方案，避免交叉耐藥造成的失敗。

5.小結(jié)

在ART 治療期間出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致抗病毒治療失敗后，需要評估耐藥出現(xiàn)的原因以及耐藥程度，并選擇最佳治療方案。為了解決耐藥的問題，需要不斷改善新藥可用性，積極監(jiān)測耐藥水平。為了解決耐藥的問題，需要不斷改善新藥的可用性，在現(xiàn)有藥物不可避免出現(xiàn)耐藥的情況下，無法預(yù)測諸多藥物在未來是否可達到理想的效果，因此在耐藥問題上，需要不斷尋找新的藥物，開發(fā)可給藥的病毒靶點，最大限度保障ART 的成功。