肝賢移植受者貧血原因的研究現(xiàn)狀

周云輝，王洪海，鄭虹 （.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300070；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

器官移植已成為疾病終末期患者有效的替代治療措施，給患者帶來(lái)新的希望。然而，移植術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，危害人體健康，其中貧血作為移植術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，對(duì)移植受者長(zhǎng)期生存及生活質(zhì)量有著重要影響。因此，早期識(shí)別引起移植后貧血的原因并加以防治至關(guān)重要。本文旨在總結(jié)肝、賢移植受者術(shù)后貧血的危險(xiǎn)因素，對(duì)移植后貧血的早期診斷與治療提供參考，從而改善移植受者的預(yù)后。

1 貧血的定義及原因

貧血是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見(jiàn)的臨床癥狀，其形成的原因主要分為紅細(xì)胞生成障礙（造血原料不足和利用障礙、骨髓抑制等）；造血調(diào)節(jié)障礙（免疫細(xì)胞亢進(jìn)、造血因子調(diào)節(jié)障礙）；紅細(xì)胞破壞過(guò)多（脾亢、自身系統(tǒng)免疫疾?。а^(guò)多（凝血性疾病如ITP、血友病和嚴(yán)重肝病等和非出凝血性疾病如外傷、腫瘤、消化性潰瘍、肝病等引起急慢性失血）。

2 器官移植受者常見(jiàn)貧血原因

貧血是肝、賢移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一［1-2］，其產(chǎn)生的原因是諸多方面的：如造血原料的缺乏、細(xì)菌病毒的感染、免疫抑制藥物的不良反應(yīng)、術(shù)前機(jī)體的貧血狀態(tài)和一些特殊因素等。對(duì)于受者而言，如果移植術(shù)后合并貧血且長(zhǎng)期得不到改善，將不利于術(shù)后的恢復(fù)。

2.1 缺乏鐵、葉酸、維生素B12等造血原料：鐵、葉酸、維生素B12的缺乏影響紅細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。器官移植受者術(shù)前常因胃腸道功能淤血及菌群失調(diào)引起鐵、葉酸及維生素B12的吸收障礙，患者術(shù)后如果胃腸功能恢復(fù)遲緩，造血原料未得到有效的補(bǔ)充，將會(huì)引起貧血，影響術(shù)后恢復(fù)。

在肝移植受者中缺鐵狀態(tài)和術(shù)前密不可分，術(shù)前缺鐵狀態(tài)會(huì)增加術(shù)中輸血風(fēng)險(xiǎn)，后者又會(huì)增加人體感染的危害，導(dǎo)致炎癥、凝血系統(tǒng)激活、排斥反應(yīng)等并發(fā)癥的發(fā)生［3-4］。肝硬化失代償期患者體內(nèi)的鐵代謝紊亂，常常受炎癥的影響。炎癥會(huì)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子以及抗炎因子的產(chǎn)生，引起鐵穩(wěn)態(tài)失衡，使得紅細(xì)胞壽命縮短、生成障礙而出現(xiàn)輕到中度貧血，最終影響移植術(shù)后機(jī)能恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間。賢移植術(shù)后早期貧血可能是由于移植前鐵庫(kù)耗盡所致［5］，此外，隨著紅細(xì)胞生成素水平的緩慢增加，鐵的利用率增加，可能導(dǎo)致貧血［6］。因此，對(duì)于移植受者可以術(shù)前補(bǔ)充鐵劑、葉酸及維生素B12，提高患者血紅蛋白水平。

2.2 細(xì)菌、病毒感染：肝、賢移植受者術(shù)后需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，其主要通過(guò)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，因此患者容易受到細(xì)菌和病毒的感染。

細(xì)小病毒感染：人類(lèi)細(xì)小病毒（human parvovirus，HPV）B19 是一種單鏈DNA 病毒［7］，文獻(xiàn)報(bào)道肝移植受者與所有其他實(shí)體器官移植患者一樣，容易受到細(xì)小病毒B19 感染［8］。HPV B19 感染可造成移植受者術(shù)后純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（purered cell aplasia，PRCA）。近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，肝移植術(shù)后HPV B19 感染相關(guān)PRCA 的報(bào)道逐漸增多［9］。其形成機(jī)制可能與HPV-B19 的嗜紅細(xì)胞特性有關(guān)，它在原始紅細(xì)胞內(nèi)持續(xù)性復(fù)制，導(dǎo)致原始紅細(xì)胞裂解、骨髓紅系增殖受到抑制［10］。

移植術(shù)后血紅蛋白下降，是患者感染HPV B19的主要表現(xiàn)。對(duì)于免疫功能正常的患者，可通過(guò)檢測(cè)血清抗體診斷病毒感染［11］，而當(dāng)患者免疫受抑制時(shí)，體液免疫功能低下，體內(nèi)不能產(chǎn)生足夠抗體，因此不適合使用血清學(xué)檢測(cè)手段，這時(shí)可使用PCR 方法檢測(cè)病毒DNA 協(xié)助診斷。HPV B19 感染致PRCA 是一種免疫性疾病，抗病毒藥物不適合用于該病的治療。目前最有效的治療方法是靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）［12］，有文獻(xiàn)提出調(diào)整免疫抑制劑方案也有助于移植術(shù)后HPV B19 感染的治療，例如在賢移植后，將他克莫司改為環(huán)孢素A 能提高患者的免疫能力，有助于治療HPV B19 感染［13］。

結(jié)核桿菌感染：移植術(shù)后受者也可能感染結(jié)核，其引起機(jī)體消化功能紊亂、食欲減退導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充減少，造成合成代謝降低，同時(shí)結(jié)核桿菌利用機(jī)體蛋白用于自身代謝，菌體物質(zhì)引起人體反復(fù)出現(xiàn)低熱、消瘦等消耗性改變，最終可導(dǎo)致造血系統(tǒng)功能障礙，漸漸發(fā)展為貧血。

2.3 免疫抑制藥物：肝、賢移植術(shù)后患者要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，但免疫抑制藥物伴隨的不良反應(yīng)會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一定的危害。常用的免疫抑制藥物為他克莫司、嗎替麥考酚酯等。

他克莫司以其顯著的免疫抑制療效在器官移植廣泛應(yīng)用［14］。Patil 等［15］證實(shí)他克莫司可導(dǎo)致紅細(xì)胞再生障礙性貧血，更換為環(huán)孢素后有利于緩解貧血狀態(tài)。

嘌呤合成抑制劑硫唑嘌呤和霉酚酸酯主要的不良反應(yīng)之一的是引起貧血。有證據(jù)表明，霉酚酸酯對(duì)貧血的影響與其劑量有關(guān)，適當(dāng)?shù)乃幬飫┝靠梢员苊庳氀l(fā)癥的發(fā)生［16］。霉酚酸酯可降低血清鐵離子水平，從而導(dǎo)致小細(xì)胞低色素性貧血［17-18］。霉酚酸酯還對(duì)骨髓細(xì)胞有直接的抗增殖作用，可能加重貧血［19-20］。

3 肝、腎移植受者貧血的特殊原因

3.1 肝移植：肝移植是治療終末期肝病最有效的方式［21］。肝移植術(shù)后貧血形成的原因還包含以下諸多因素。

3.1.1 術(shù)中、術(shù)后失血：肝移植受者多處于肝臟疾病的終末期，術(shù)前常伴有不同程度的凝血功能障礙和出血傾向，加之手術(shù)操作復(fù)雜、創(chuàng)傷較大、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，因此術(shù)中容易出現(xiàn)大量出血［22-23］。肝移植術(shù)中血管吻合是重要環(huán)節(jié)，術(shù)后出血可能由于術(shù)中的止血不徹底，慢性滲血、吻合處的線結(jié)滑脫等，術(shù)中、術(shù)后的血液成分的丟失將成為術(shù)后患者貧血的一個(gè)重要原因。針對(duì)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)，這就要求術(shù)者術(shù)中需細(xì)致探查潛在出血點(diǎn)，及時(shí)止血，必要時(shí)輸血治療。隨著技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)中失血量也逐漸減少，目前已出現(xiàn)無(wú)輸血肝移植的相關(guān)技術(shù)操作，改善了患者預(yù)后［24］。

3.1.2 術(shù)前貧血狀態(tài)：肝硬化終末期患者隨著肝功能的喪失，肝血管床的直徑及內(nèi)臟血流增加，導(dǎo)致門(mén)靜脈壓力升高，引起脾臟淤血腫大、脾亢和隨后形成的血細(xì)胞隔離狀態(tài)，導(dǎo)致血細(xì)胞減少［25］。門(mén)靜脈高壓引起的胃腸出血，尤其以食管胃底靜脈曲張的破裂出血會(huì)造成患者大量血液流失，產(chǎn)生嚴(yán)重貧血表現(xiàn)。3.1.3 特殊原因：肝移植術(shù)后貧血特有的罕見(jiàn)原因包括再生障礙性貧血、過(guò)客淋巴細(xì)胞綜合征、 移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）和移植后淋巴增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）。GVHD 是一個(gè)不常見(jiàn)的貧血原因，影響約1%的肝移植受者，預(yù)后不良［26］?；颊咄ǔＴ谝浦埠? ～6 周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、腹瀉或全血細(xì)胞減少。PTLD 是肝移植術(shù)后常見(jiàn)腫瘤性并發(fā)癥，可能會(huì)危及生命［27］。它的首發(fā)癥狀為自身免疫性溶血性貧血，其發(fā)生與移植受者持續(xù)免疫抑制狀態(tài)和EB 病毒感染密切相關(guān)［28］。移植后原發(fā)性EB 病毒感染人群中PTLD 發(fā)生率最高［29］，尤其是EB 病毒D+/R-型的移植受者［30-31］。PTLD 的治療十分復(fù)雜，下調(diào)免疫抑制劑水平是PTLD 的基礎(chǔ)治療方案［32］。過(guò)客淋巴細(xì)胞綜合征是指供體中殘留的淋巴細(xì)胞針對(duì)受者抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答而引起的一系列癥狀，尤其以溶血反應(yīng)為主［33］。其發(fā)生機(jī)制是肝移植時(shí)供者淋巴細(xì)胞一起被植入受者體內(nèi)，供者淋巴細(xì)胞接觸到受者的血型抗原，產(chǎn)生血型抗體，抗體結(jié)合到紅細(xì)胞膜上導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞，當(dāng)骨髓代償造血速度落后于紅細(xì)胞被破壞的速度時(shí)，就發(fā)生貧血和黃疸等表現(xiàn)。如果直接抗人球蛋白試驗(yàn)檢測(cè)陽(yáng)性，并在受者血清檢出抗受者紅細(xì)胞抗體就可以確診［34］。

3.2 賢移植：賢移植是大多數(shù)終末期賢病患者首選的、有效的賢臟替代療法，這類(lèi)移植受者術(shù)前多伴有賢性貧血，賢移植成功后，通過(guò)移植賢產(chǎn)生內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素，來(lái)糾正貧血，但仍有部分受者可能處于貧血狀態(tài)。貧血是賢移植術(shù)后的一個(gè)重要的心血管危險(xiǎn)因素，同時(shí)嚴(yán)重貧血也可造成賢臟灌注不足，缺血缺氧刺激賢小管細(xì)胞肥大萎縮、間質(zhì)纖維化，逐漸導(dǎo)致移植賢功能喪失［35］。

移植術(shù)后貧血（post-transplantation anemia，PTA）在賢移植患者中很常見(jiàn)。一般定義為男性血紅蛋白低于130 g/L，女性低于120 g/L。大多數(shù)作者建議區(qū)分早期PTA（植后6 個(gè)月后）和晚期PTA（6 個(gè)月后）［36-37］。賢功能受損是導(dǎo)致移植受者貧血的眾多因素之一，其他原因如下。

3.2.1 移植賢功能不全：晚期PTA 的發(fā)生與移植物功能受損和賢功能不全的發(fā)展有關(guān)［38］。晚期PTA主要受同種異體移植物功能降低的影響。賢功能不全常伴隨著人體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）的產(chǎn)生減少，從而導(dǎo)致賢性貧血。EPO 是一種由賢皮質(zhì)近曲小管管周細(xì)胞分泌的由165 個(gè)氨基酸組成的糖蛋白［39］，其首要生理功能便是增進(jìn)紅細(xì)胞的生成及釋放。隨著種種原因?qū)е碌囊浦操t功能異常，且呈進(jìn)行性加重，會(huì)導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素生成減少，貧血加重。

3.2.2 降壓藥物：賢移植受者往往存在賢性高血壓，需要在移植術(shù)前、術(shù)后服用降壓藥物。影響賢素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的降壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能導(dǎo)致貧血［40-41］。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑抑制大多數(shù)患者的紅細(xì)胞生成。血管緊張素Ⅱ受體的激活可促進(jìn)移植物促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，或提高紅細(xì)胞前體對(duì)促紅細(xì)胞生成素的敏感性。Ac-SDKP（goralatide）是一種四肽，是多能干細(xì)胞進(jìn)入S 期的正常抑制劑，從而減少紅細(xì)胞生成。Ac-SDKP 是由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶代謝的，因此它可能在ACEI 的存在下積累。它們可以降低血紅蛋白濃度2 ～3 g/L［42-43］。

還有研究發(fā)現(xiàn)特殊的抗菌藥物如甲氧芐啶-磺胺甲 唑惡唑和抗病毒藥物如更昔洛韋，也可能導(dǎo)致貧血［41］。

3.2.3 特殊因素：性別也是一個(gè)造成貧血的影響因素，既往研究表明女性是賢移植后貧血的危險(xiǎn)因素［44-45］，考慮可能與女性婦科失血、鐵缺乏有關(guān)。

4 結(jié) 論

綜上所述，肝、賢移植受者術(shù)前、術(shù)后貧血狀態(tài)是諸多因素的影響，持續(xù)的貧血給患者帶來(lái)的危害在臨床中越來(lái)越凸顯，這就要求我們臨床醫(yī)生要針對(duì)相關(guān)病因進(jìn)行認(rèn)真分析，從而制定有效治療方案。