生物制劑治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的研究進(jìn)展

胡娣萍 黎艷紅 劉 毅

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的累及關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外器官的自身免疫性疾病，發(fā)生率為0.5%～1.0%，除關(guān)節(jié)受累外，可出現(xiàn)多種關(guān)節(jié)外臨床表現(xiàn)，如類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺部病變、血管炎及全身多器官合并癥損傷[1]。研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群比較，RA患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且CVD逐漸成為影響RA死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[2]。因此，在選擇治療RA的藥物時(shí)應(yīng)注意藥物本身對(duì)CVD的影響。

近年來(lái)，生物制劑即生物類(lèi)改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)在治療RA中的應(yīng)用逐漸增加，顯著改善疾病預(yù)后及提高疾病緩解度[3]。目前批準(zhǔn)用于治療RA的生物DMARDs具有4種基本作用模式:①中和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)或TNF受體;②直接中和IL-6或阻斷IL-6R及相關(guān)炎癥信號(hào);③抑制共刺激分子活化T細(xì)胞的第二刺激信號(hào)，從而抑制T細(xì)胞活化;④B細(xì)胞耗竭[1, 4]。值得注意的是，關(guān)于生物DMARDs在治療RA過(guò)程中的安全性及對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)影響的研究越來(lái)越多，本文就近年來(lái)不同種類(lèi)的生物DMARDs在治療RA中對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)生針對(duì)RA合并CVD患者時(shí)對(duì)生物DMARDs的選擇提供更多的依據(jù)。

一、TNF拮抗劑

目前用于RA治療的TNF拮抗劑的類(lèi)型主要包括TNF-α中和性單克隆抗體、單克隆抗體片段和可溶性TNF受體構(gòu)建體。以下5種TNF拮抗劑被批準(zhǔn)用于RA治療: 依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗聚乙二醇(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)[1]。TNF拮抗劑可降低滑膜組織及血液循環(huán)中促炎性細(xì)胞因子的水平，從而有效抑制關(guān)節(jié)炎癥并改善軟骨和骨損傷，還可減少RA患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平，同時(shí)改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝。在臨床上，TNF拮抗劑可與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)合使用，當(dāng)患者對(duì)傳統(tǒng)DMARDs單藥治療無(wú)效時(shí)，TNF拮抗劑常用作二線治療[5]。

TNF拮抗劑用于疾病治療時(shí)可改善血管的舒張功能和減輕動(dòng)脈硬化的程度[6,7]。其中血管舒張功能可通過(guò)測(cè)定動(dòng)脈血流調(diào)節(jié)的血管舒張功能(flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD)來(lái)反映，而動(dòng)脈硬化程度與頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(common carotid intima-media thickness，CCIMT)及脈波速度(pulse-wave velocity，PWV)呈正相關(guān)。通過(guò)超聲技術(shù)可評(píng)估FMD、CCIMT和PWV，這些指標(biāo)的異常可預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)炎患者CVD的發(fā)展。Vegh等[8]對(duì)36例接受依那西普或賽妥珠單抗聚乙二醇治療的RA患者和17例接受依那西普治療的強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月時(shí)患者的肱動(dòng)脈FMD明顯改善，12個(gè)月時(shí)PWV顯著降低，CCIMT未見(jiàn)明顯變化。還有研究發(fā)現(xiàn)，治療RA時(shí)短期使用TNF拮抗劑能夠增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(circulating endothelial progenitor cells，EPC)的數(shù)量，而EPCs有助于受損內(nèi)皮的恢復(fù)，從而限制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，因而TNF拮抗劑的使用可對(duì)RA患者的血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生積極影響[9]。

有研究結(jié)果表明，接受依那西普或其他TNF拮抗劑治療不會(huì)增加RA患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。而更多研究發(fā)現(xiàn)，與接受非生物DMARDs的患者比較，接受TNF拮抗劑治療的患者發(fā)生CVD(心絞痛、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作等)的風(fēng)險(xiǎn)降低[12,13]。Ljung等[14]則分析了接受TNF拮抗劑治療的RA患者在對(duì)治療反應(yīng)不同(反應(yīng)良好/中度反應(yīng)/無(wú)反應(yīng))的情況下發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)風(fēng)險(xiǎn)的情況，發(fā)現(xiàn)對(duì)治療反應(yīng)良好的RA患者與對(duì)治療中度反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的患者比較，發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且該風(fēng)險(xiǎn)與普通人群發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。

由此可見(jiàn)RA患者使用TNF拮抗劑可改善血管內(nèi)皮功能及減輕患者的動(dòng)脈硬化程度，主要體現(xiàn)在FMD的改善、PWV的降低以及EPCs水平的升高。同時(shí)在治療RA過(guò)程中，TNF拮抗劑的使用不會(huì)增加甚至可能降低CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

二、白介素6受體(interleukin-6，IL-6R)拮抗劑

托珠單抗(tocilizumab)是目前用于RA治療的最主要的IL-6R拮抗劑[1]。托珠單抗的潛在作用包括誘導(dǎo)產(chǎn)生和擴(kuò)增調(diào)節(jié)性B細(xì)胞，減少促炎性細(xì)胞因子，減少T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子和記憶/活化CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-21，下調(diào)趨化因子，誘導(dǎo)滑膜液愈合相關(guān)基因的表達(dá)，以及增加骨保護(hù)素的表達(dá)。在臨床上，托珠單抗可顯著改善RA的癥狀，接受傳統(tǒng)DMARDs、甲氨蝶呤或TNF拮抗劑治療無(wú)效的患者，可考慮接受托珠單抗治療[5]。

研究顯示，托珠單抗用于疾病治療時(shí)亦可改善內(nèi)皮功能和減輕動(dòng)脈硬化程度[15, 16]。Ruiz-Limón等[15]研究發(fā)現(xiàn)，托珠單抗可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，減輕白細(xì)胞的氧化應(yīng)激，抑制單核細(xì)胞促炎及促血栓形成的過(guò)程，以及減少中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NET)的形成，進(jìn)而減輕RA患者的促動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成狀態(tài)。Bacchiega等[16]在RA患者接受IL-6R拮抗劑治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，患者的FMD顯著增加，血管內(nèi)皮功能有所改善。

脂質(zhì)相關(guān)的CVD風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)包括高密度脂蛋白相關(guān)的血清淀粉樣蛋白A(high-density lipoprotein-associated serum amyloid-A，HDL-SAA)、分泌性磷脂酶A2ⅡA(secretory phospholipase A2ⅡA，SPLA2ⅡA)和脂蛋白A(lipoproteinA，LPA)，這些指標(biāo)與CVD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[17]。Gabay等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者接受托珠單抗治療8周后，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol, TC)和甘油三酯(triglyceride, TG)水平明顯增高，而HDL-SAA、SPLA2ⅡA和LPA水平的降低程度大于這些指標(biāo)在RA患者接受阿達(dá)木單抗治療后降低的程度。該研究提示，托珠單抗的使用可降低RA患者CVD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的水平，雖然在一定程度上也增加了脂質(zhì)水平。

另有研究結(jié)果顯示，托珠單抗對(duì)無(wú)糖尿病的甲氨蝶呤難治性RA患者的胰島素抵抗產(chǎn)生了快速(1h)而有益的效果，該結(jié)果提示IL-6R對(duì)RA患者發(fā)生代謝綜合征及CVD的相關(guān)機(jī)制具有潛在益處[18]。Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，接受托珠單抗治療的患者發(fā)生心肌梗死或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)有所降低。

三、抗CD20單克隆抗體

利妥昔單抗(rituximab)是一種抗B細(xì)胞表面分子CD20的嵌合(小鼠/人)單克隆IgG1抗體，最初被用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤，例如非霍奇金淋巴瘤。目前在RA的治療中，利妥昔單抗適用于傳統(tǒng)DMARDs或至少一種TNF拮抗劑治療效果不佳的中度至重度患者。在臨床上，環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤與利妥昔單抗聯(lián)合治療對(duì)RA患者既安全又有效，而且不會(huì)增加感染的易感性，同時(shí)也不影響免疫球蛋白水平[5]。

利妥昔單抗的B細(xì)胞耗竭作用同樣被認(rèn)為可改善血管內(nèi)皮功能及減輕動(dòng)脈硬化程度[20]。Hsue等[21]在20例RA患者單次利妥昔單抗療程(在基線和第15天靜脈滴注利妥昔單抗1000mg)后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的FMD在第12周較基線有所改善，隨后在第24周有所下降，盡管TC和TG水平在研究期間有所升高。Novikova等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)利妥昔單抗治療中度反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的RA患者比較，對(duì)治療反應(yīng)良好的患者的CCIMT有所減小，動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)有所降低，動(dòng)脈僵硬度有所改善，雖然TC及HDL水平有所升高。Provan等[22]對(duì)接受不同生物DMARDs治療的RA患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，在接受利妥昔單抗治療12個(gè)月后，RA患者的PWV顯著降低。

綜上所述，利妥昔單抗可通過(guò)改善FMD，降低PWV以及減小CCIMT，進(jìn)而可能降低RA患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于接受利妥昔單抗治療過(guò)程中RA患者體內(nèi)脂質(zhì)水平的變化受到何種影響，尚無(wú)定論。

四、抑制T細(xì)胞活化生物制劑

阿巴西普(abatacept)是目前可抑制促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)上游炎癥的新型生物DMARDs，是一種人IgG1抗體Fc段和細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)的融合蛋白[23]。阿巴西普通過(guò)阻礙CTLA-4部分與抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)表面的CD80或CD86的結(jié)合，抑制CD80/86介導(dǎo)的共刺激信號(hào)從APCs至T細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞活化。在臨床上，阿巴西普常被用于治療對(duì)傳統(tǒng)DMARDs或TNF拮抗劑治療反應(yīng)不佳的中度至重度活動(dòng)性成年RA患者[5]。

不同的關(guān)于阿巴西普對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)影響的研究得出了不同結(jié)論。Mathieu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與基線比較，在接受阿巴西普治療6個(gè)月后，RA患者的PWV顯著增高，同時(shí)TC、LDL-C和HDL-C的水平升高。該結(jié)果表明，阿巴西普的使用可能加重了RA患者的動(dòng)脈硬化程度。盡管研究者認(rèn)為PWV的變化與28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(disease activity score of 28 joints，DAS28)顯著相關(guān)，而該研究中所觀察到的PWV增高可能跟治療過(guò)程中全身炎性反應(yīng)控制不佳有關(guān)[24]。Kang等[25]得出不同結(jié)論，發(fā)現(xiàn)與TNF拮抗劑比較，阿巴西普的使用適度降低了RA患者心肌梗死及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)，尤其合并糖尿病的RA患者在接受阿巴西普治療后，發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)比接受TNF拮抗劑治療后發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)降低了26%。Benucci等[26]研究認(rèn)為阿巴西普的使用對(duì)RA合并CVD的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，他們發(fā)現(xiàn)RA患者接受阿巴西普治療12個(gè)月期間，CCIMT和FMD保持穩(wěn)定。

關(guān)于阿巴西普對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)影響的研究相對(duì)較少，目前已有的研究對(duì)于阿巴西普的使用在影響RA患者發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)的方面尚無(wú)定論。

五、展 望

CVD是影響RA患者生存質(zhì)量的重要并發(fā)癥之一，也是目前影響RA死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一。近年來(lái)生物DMARDs在RA及其他風(fēng)濕性疾病治療中的使用越來(lái)越廣泛，也有越來(lái)越多的RA患者從中受益。因此，隨著可選擇用于RA治療的生物DMARDs越來(lái)越多，該類(lèi)藥物的安全性將越發(fā)受到重視。本文通過(guò)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，不同種類(lèi)的生物DMARDs在治療RA的過(guò)程中不會(huì)增加甚至可能降低RA合并CVD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)改善血管內(nèi)皮功能及減輕動(dòng)脈硬化程度。但關(guān)于生物DMARDs對(duì)RA患者合并CVD的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響的機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)還需要開(kāi)展更多的研究來(lái)論證生物DMARDs在治療RA及其他風(fēng)濕性疾病過(guò)程中的安全性，為臨床醫(yī)生在藥物的選擇上提供更有力的依據(jù)。