生半夏毒性作用機(jī)制和臨床應(yīng)用探討

楊俊杰，李金平，卞 華（信陽農(nóng)林學(xué)院：河南省大別山區(qū)中藥資源開發(fā)利用工程技術(shù)研究中心，信陽市中藥分析檢測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 信陽 464000；河南息半夏藥業(yè)有限公司，河南 息縣 46400；南陽理工學(xué)院：張仲景國醫(yī)國藥學(xué)院，河南省張仲景方藥與免疫調(diào)節(jié)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 南陽 47004）

半夏藥材來源于天南星科植物半夏的干燥塊莖。中醫(yī)認(rèn)為其辛、溫，有毒，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)等功效[1]，用于各種痰證。半夏作為一種常用中藥材，據(jù)統(tǒng)計(jì)在800多種常用處方中，半夏用藥頻率排在22位[2]。自古以來，人們對半夏的毒性有著深刻的認(rèn)識[3]，通過多種途徑達(dá)到減毒增效的目的[4]。目前人們對半夏毒性成分的認(rèn)識有一定的爭議，關(guān)于其毒性的作用機(jī)制不十分明確。生半夏在長時(shí)間反復(fù)炮制過程中，雖然毒性得到了有效控制，但同時(shí)伴隨有效成分的大量流失。為了弄清生半夏毒性的作用機(jī)制，更好地指導(dǎo)半夏用藥，現(xiàn)對半夏毒性機(jī)制的研究情況進(jìn)行探討。

1 半夏毒性在古代文獻(xiàn)中的記載

半夏毒性自《神農(nóng)本草經(jīng)》以來都有明確的記載[5-14]。通過對古代文獻(xiàn)的查閱，發(fā)現(xiàn)半夏的毒性主要表現(xiàn)在對喉嚨的刺激和妊娠毒性。對喉嚨的刺激作用是天南星科植物普遍具有的特性。關(guān)于妊娠毒性，文獻(xiàn)[15]認(rèn)為可以配生姜而消除。因此可以推斷，半夏的毒性具有一定的局限性，和烏頭、馬錢子之類具有強(qiáng)烈致死作用的有毒中藥有著本質(zhì)上的區(qū)別。

2 半夏毒性現(xiàn)代研究

2.1 黏膜刺激性

現(xiàn)代研究表明服少量半夏可導(dǎo)致口舌麻木、咽喉部灼熱感、疼痛，或嚴(yán)重者表現(xiàn)為窒息、呼吸停止[16]。在半夏炮制過程中為了判斷毒性變化，經(jīng)常用半夏混懸液刺激家兔眼結(jié)膜來判斷。給小鼠灌服生半夏后，小鼠會(huì)出現(xiàn)失音、喉部腫脹充血的情況[17]。半夏做湯劑煮沸后是否仍具有上述刺激性沒有見到相關(guān)報(bào)道。

2.2 臟器毒性

楊守業(yè)等[18]研究發(fā)現(xiàn)半夏較長時(shí)間給藥后引起腎臟代償性的增強(qiáng)，但未見明顯的病理形態(tài)學(xué)改變。張麗美等[19]研究發(fā)現(xiàn)小鼠單次灌胃62.5 g/kg半夏水提組分，給藥后4 h對肝組織產(chǎn)生明顯損傷，肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的水腫、脂肪變性以及部分點(diǎn)狀壞死，而低劑量給藥未見異常改變。張亞囡等[20]研究發(fā)現(xiàn)用半夏酸水滲漉液1.77 g/kg灌胃小鼠，在給藥后2～4 h對肝組織產(chǎn)生明顯損傷，肝細(xì)胞部分出現(xiàn)灶狀壞死，小劑量則無明顯改變。王麗[21]研究發(fā)現(xiàn)小鼠灌胃半夏水提組分在53.1～62.5 g/kg劑量之間會(huì)對肝臟產(chǎn)生不同程度損傷?！端幍洹方ㄗh的生半夏用量為9 g，按照60 kg計(jì)算，用藥量為0.15 mg/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于上述動(dòng)物模型的給藥量。因此生半夏是否對人體產(chǎn)生臟器損傷缺乏實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.3 生殖毒性

楊守業(yè)等[22-23]用生半夏9 g/kg灌胃妊娠母鼠，對妊娠母鼠和胚胎具有顯著毒性，用藥30 g/kg能引起母鼠陰道出血、胚胎死亡；生半夏15 g/kg灌胃妊娠白兔，對母兔沒有顯著毒性，但會(huì)引起死胎和胎兒體重差異變大。Shin等[24]研究發(fā)現(xiàn)給妊娠母鼠灌胃2 g/kg會(huì)導(dǎo)致輸尿管水腫，胚胎發(fā)育產(chǎn)生多種畸形變化。從研究結(jié)果來看，生半夏口服具有一定的妊娠毒性，但毒性劑量遠(yuǎn)超過正常人服用劑量，量效關(guān)系不明確。

3 半夏毒性成分分析

關(guān)于半夏毒性成分目前仍存在一定的爭議，最早見于20世紀(jì)50年代，日本學(xué)者Chizu Hasegawa研究認(rèn)為半夏刺激性成分為尿黑酸及其苷[25]。20世紀(jì)60年代，日本學(xué)者M(jìn)asak Suzuki研究認(rèn)為原兒茶醛和其葡萄糖苷為刺激性成分，但有學(xué)者針對上述觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑[26]。20世紀(jì)90年代吳皓等[27]提出半夏刺激成分為草酸鈣針晶，并用此理論詮釋了半夏炮制解毒規(guī)律。吳皓團(tuán)隊(duì)后又發(fā)現(xiàn)天南星科天南星、半夏、禹白附中均有類似的成分[28]。隨后，該團(tuán)隊(duì)研究認(rèn)為半夏刺激性成分為凝集素和草酸鈣針晶形成的毒蛋白針晶[29]，是目前最新的研究成果，在國內(nèi)得到了較多的引用。不管是草酸鈣針晶還是毒蛋白針晶，都是為生半夏炮制尋找理論依據(jù)。而上述成分基本不溶于水，而半夏大多做湯劑，用作直接內(nèi)服的很少，因此無法證明半夏湯劑用藥中能形成的毒性。

半夏能夠引起妊娠毒性的成分為蛋白，陶宗晉等[30]從鮮半夏中分離出半夏蛋白，通過皮下注射孕小鼠，能夠引起流產(chǎn)。而半夏蛋白是否能夠通過口服湯劑而發(fā)揮上述作用的蛋白組學(xué)研究尚未見到報(bào)道。

4 半夏毒性作用機(jī)制研究

早在1985年，Lampe等[31]發(fā)現(xiàn)天南星科植物中含有的草酸鈣針晶能引起強(qiáng)烈的刺激作用。Mrvos等[32]發(fā)現(xiàn)草酸鈣針晶能引起口腔疼痛和腫脹，嘴唇舌頭和咽喉浮腫，與半夏的中毒表現(xiàn)相一致。Bradbury等[33]對天南星科植物的針晶形態(tài)比較研究中發(fā)現(xiàn)，除去針晶后仍有一種新的刺激性成分，認(rèn)為天南星科毒性作用是針晶和某種毒蛋白雙重作用的結(jié)果。Hsueh等[34]研究也發(fā)現(xiàn)草酸鈣針晶破壞了皮膜的防御系統(tǒng)，導(dǎo)致毒性蛋白滲入造成進(jìn)一步的化學(xué)傷害。Rauber[35]認(rèn)為天南星科植物的刺激作用除了上述的兩種作用以外，特殊的黏液細(xì)胞是毒針晶發(fā)揮作用的重要條件。

陶宗晉等[36]通過研究認(rèn)為半夏蛋白通過與母體或胚胎上某些細(xì)胞團(tuán)結(jié)合而發(fā)揮抗早孕和抑制兔胚泡著床作用。夏林納等[37]研究認(rèn)為半夏蛋白通過影響卵巢黃體功能，使內(nèi)源性孕酮水平下降致使蛻膜變性，而引起流產(chǎn)。

5 生半夏用藥臨床研究

由于生半夏有毒，故《藥典》推薦外用生品，內(nèi)服用炮制品，臨床上基本遵循上述用法。但中醫(yī)經(jīng)典著作《傷寒雜病論》里應(yīng)用生半夏對后世影響很大，很多臨床醫(yī)生用生半夏反而起到了良好的治療效果。眾多中醫(yī)認(rèn)為用生半夏的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于姜半夏、清半夏等炮制品[38-50]。在臨床上生半夏的用量遠(yuǎn)超過《藥典》規(guī)定量，通過煎煮、配伍生姜等方式可以制約生半夏的毒性。孫志其等[51]研究認(rèn)為“湯洗去滑”后的半夏安全有效，可用于半夏瀉心湯。楊倉良等[52]研究認(rèn)為生半夏用于治療風(fēng)濕性疾病時(shí)效果顯著。

6 結(jié)語

通過上述文獻(xiàn)研究，可以初步得出以下結(jié)論：①生半夏毒性以黏膜刺激為主，可以通過煎煮或配伍加以消除。半夏的生殖毒性缺少相關(guān)數(shù)據(jù)支撐，從安全角度來看，孕婦應(yīng)當(dāng)慎用。②生半夏用于湯劑，有著悠久的歷史基礎(chǔ)和豐富的現(xiàn)代實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，可以進(jìn)行推廣和提倡。因此，我們建議：國家有關(guān)部門將生半夏內(nèi)服寫入《藥典》，為生半夏的合理應(yīng)用提供政策支持；同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)生半夏妊娠毒性的基因組學(xué)和蛋白組學(xué)研究，為生半夏在妊娠惡阻方面的應(yīng)用提供理論依據(jù)。