基于黏膜免疫機(jī)制的IgA腎病中醫(yī)認(rèn)識及治療進(jìn)展

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210029

免疫球蛋白A腎?。╥mmunoglobulinAnephropathy，I-gAN）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病之一，其腎臟免疫病理以腎小球系膜區(qū)IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積為主要特征，發(fā)病率占我國腎活檢患者的38%～58%，且有逐年升高的趨勢[1]。IgAN具有不同的病理類型，臨床表現(xiàn)呈多樣化，部分患者病勢纏綿，進(jìn)展緩慢；還有少數(shù)患者可出現(xiàn)腎功能不全。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“尿血”“水腫”“腰痛”“眩暈”“腎勞”的范疇，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為氣陰兩虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)為其基本病機(jī)，主要病位在肺、脾、腎，常因外感誘發(fā)或?qū)е虏∏榧又兀〕讨锌杉嬉姼侮栒飨?，久病挾瘀、挾濕濁。近年來，越來越多研究證實黏膜免疫缺陷是參與IgAN發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，本文試從中醫(yī)角度綜述近年來有關(guān)IgAN黏膜免疫機(jī)制的認(rèn)識及治療進(jìn)展。

1 IgAN黏膜免疫發(fā)病機(jī)制概述

黏膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system，MIS）主要指呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下及一些外分泌腺體處的淋巴組織產(chǎn)生的抗體與淋巴細(xì)胞形成的固有免疫屏障。因為各種原因?qū)е略撈琳贤暾员黄茐臅r，病原菌極易通過受損的屏障侵襲到體內(nèi)，誘發(fā)免疫應(yīng)答。IgAN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前“多重打擊（multihit）”學(xué)說被廣泛認(rèn)同，包括：（1）遺傳易感性；（2）半乳糖缺乏的IgA1分子及其自身抗體的生成；（3）IgA1循環(huán)免疫復(fù)合物的形成；（4） 免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)的沉積。另外，補(bǔ)體旁路途徑激活也參與其中。異常糖基化IgA1的生成是IgAN黏膜免疫發(fā)病機(jī)制的中間環(huán)節(jié)，IgAN患者黏膜對病原菌具有高度敏感性，發(fā)生黏膜感染后，幼稚B細(xì)胞通過細(xì)胞因子介導(dǎo)和Toll樣受體鏈接途徑，轉(zhuǎn)化為IgA抗體分泌細(xì)胞，在病原菌的誘導(dǎo)下產(chǎn)生異常糖基化I-gA1。異常糖基化IgA1分子鉸鏈區(qū)暴露的新表位能夠誘導(dǎo)特異性抗多糖自身抗體（一般為IgG）對IgA1分子的識別及結(jié)合，從而形成抗原抗體復(fù)合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，并導(dǎo)致系膜細(xì)胞過度增殖和系膜基質(zhì)過量產(chǎn)生。遺傳因素能夠引起黏膜耐受性改變[2]，并影響?zhàn)つっ庖邞?yīng)答[3]，而研究也證實IgAN的遺傳易感性與MIS密切相關(guān)[4]。

2 中醫(yī)對IgAN黏膜免疫發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識

2.1 衛(wèi)氣論 衛(wèi)氣是行于脈外的水谷之悍氣，其性剽悍滑利，具有肥腠理、溫分肉、御外邪等作用?！夺t(yī)旨緒余》言其：“護(hù)衛(wèi)周身……不使外邪侵犯?！盵5]章恪[6]曾提出：“衛(wèi)氣是免疫細(xì)胞的中醫(yī)表達(dá)形式?！敝軚|浩等[7]總結(jié)了《內(nèi)經(jīng)》對衛(wèi)氣的論述，認(rèn)為衛(wèi)氣具有潛隱性、易激發(fā)性以及對病邪的感應(yīng)性、運(yùn)行的趨病性等特點(diǎn)，這一特點(diǎn)與免疫細(xì)胞對病原體的識別、捕獲、增殖活化及白細(xì)胞的趨化等特性有相似之處。許朝進(jìn)等[8]認(rèn)為黏膜表面及黏膜下的淋巴組織與中醫(yī)“皮毛”的概念相似，而黏膜免疫功能則與中醫(yī)“衛(wèi)氣”功能相似。黏膜感染是IgAN的常見誘發(fā)及加重因素，分泌型IgA通過吞噬并抑制病原體在黏膜的黏附影響IgAN的發(fā)病，被認(rèn)為是參與衛(wèi)氣防御功能的重要組成[9-10]，其血清水平能夠反映人體邪正盛衰的整體變化[11]。因此，從中醫(yī)角度來看，“衛(wèi)氣不固”是IgAN的發(fā)病基礎(chǔ)，與黏膜免疫機(jī)制相應(yīng)。

2.2 伏邪論 伏邪的表述最早見于《內(nèi)經(jīng)》，指的是藏伏于體內(nèi)而不立即引發(fā)疾病的病邪。伏邪分為三類：感六淫不發(fā)，過后方發(fā)者，或已發(fā)而治之不得法，病情隱伏者稱為“外感伏邪”；正邪俱虛，伏邪內(nèi)潛，復(fù)感新邪與伏邪同氣相求者稱為“新感引動伏邪”；嗜食醇酒厚味，生濕釀痰，久而化瘀成毒者稱為“內(nèi)生伏邪”。馮偉峰等[12]首先提出基于“伏邪學(xué)說”來論治I-gAN，并從病因病機(jī)、病位傳變及治則治法進(jìn)行完整的闡述?！靶爸鶞悾錃獗靥摗?，IgAN患者素體虧虛為邪氣的潛伏提供基礎(chǔ)。臨床上可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿，大多出現(xiàn)于上呼吸道、胃腸道黏膜感染數(shù)小時后或數(shù)天后，或因感染導(dǎo)致原有病情加重，可理解為外感伏邪或新感引動伏邪；而長期嗜食醇酒厚味導(dǎo)致的腸道菌群移位、腸道炎癥，可理解為內(nèi)生伏邪。本病臨床表現(xiàn)的感邪而后發(fā)、無癥狀性鏡下血尿及反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿，與伏邪潛伏性、隱匿性及纏綿難愈等特點(diǎn)相符。李俠將“伏邪理論”貫穿于IgAN診、治、方、藥的每一環(huán)節(jié)，認(rèn)為祛除伏邪能夠改善血尿、蛋白尿，延緩疾病的進(jìn)展[13]。因此，從中醫(yī)角度來看，“伏邪外發(fā)”是本病主要的致病條件，與黏膜免疫機(jī)制相應(yīng)。

2.3 濕熱論 濕熱的含義包括病邪和病證。從病邪的角度，濕熱指的是濕邪和熱邪相合而形成的一種病理因素；從病證的角度，則指的是身熱不揚(yáng)、困倦乏力、胸痞脘悶、口苦納呆等由濕熱之邪所致的癥狀。濕熱證是IgAN最常見的證候類型之一[14]，其原因包括：（1）患者素體虧虛，感受外邪，正邪相爭，三焦氣化失常，水濕內(nèi)停，久之化生濕熱；（2）患者長期服用激素，激素為純陽之品，具有“少火生氣”作用和“壯火食氣”的副作用[15]，內(nèi)濕與熱相合，形成濕熱；（3）水腫患者利尿太過，陰津耗損，陽熱亢盛，濕與熱結(jié)，生成濕熱。IgAN黏膜免疫缺陷與濕熱有重要關(guān)聯(lián)，有學(xué)者認(rèn)為濕熱病邪可能是IgAN黏膜抗原的重要來源，并推測其能通過影響免疫應(yīng)答導(dǎo)致異常糖基化IgA1的增多，從而啟動本病發(fā)病環(huán)節(jié)，最終引起腎臟損害[16]。一項Meta分析指出，中醫(yī)清熱利濕法可降低IgAN患者蛋白尿、血尿，并能提高療效[17]。因此，從中醫(yī)角度來看，“濕熱”是本病的主要病理因素，“濕熱證”則是本病主要的臨床表現(xiàn)，與黏膜免疫機(jī)制相應(yīng)。

3 基于IgAN黏膜免疫機(jī)制的中醫(yī)治療

3.1 咽腎同治 咽喉為肺之關(guān)、胃之門、心脈之所絡(luò)、肝經(jīng)沖脈之所夾，有司吞咽、行水谷，助呼吸、運(yùn)天氣，排濁物、御邪毒等生理功能。足少陰腎經(jīng)循于咽喉，兩者生理病理相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“扁桃體”可歸屬于中醫(yī)“咽喉”范疇，扁桃體在受到鏈球菌、金黃色葡萄球菌、副流感嗜血桿菌等病原體感染后，其生發(fā)中心的初始B細(xì)胞可分化為特定抗原的記憶性B細(xì)胞，并部分分布于扁桃體的黏膜上皮，在相同抗原多次刺激下被激活，分泌過多IgA1從而啟動本病發(fā)病環(huán)節(jié)[18]。咽腎同治適用于IgAN辨證屬外感風(fēng)邪、邪結(jié)咽喉、循經(jīng)犯腎，癥見咽喉腫痛及血尿、蛋白尿、水腫者。在IgAN的治療中，鄒燕勤教授非常重視本病咽部黏膜的診察，根據(jù)咽部黏膜鮮紅與暗紅、腫痛與否分別采用清熱利咽及養(yǎng)陰利咽法，臨床療效顯著[19]。任繼學(xué)將IgAN發(fā)病的始動因素歸為毒邪積聚咽喉[20]。王宏安等[21]觀察發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾、解毒利咽中藥能有效改善IgAN患者的臨床癥狀，減少蛋白尿及尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)。王繼明[22]以清熱利咽、健脾補(bǔ)腎為治則，自擬復(fù)方健腎康（由金銀花、金蕎麥、土茯苓等組成）從咽論治IgAN，能降低蛋白尿和血尿，穩(wěn)定腎功能。

3.2 肺腎同治《馮氏錦囊秘錄》云：“治腎病必先求之于肺?！盵23]《諸病源候論》又言：“風(fēng)邪入于少陰，則尿血?！盵24]肺腎經(jīng)絡(luò)相連，共司水液代謝。肺為嬌臟，外邪經(jīng)皮毛或鼻竅易襲于肺，病邪內(nèi)侵于腎則肺腎同病。肺腎同治適用于IgAN辨證屬肺氣虧虛、衛(wèi)表不固、邪毒傷腎，癥見外感表癥及血尿、蛋白尿、水腫者。風(fēng)邪侵襲衛(wèi)表導(dǎo)致的營衛(wèi)失和類似于黏膜免疫異常，黏膜屏障受損，機(jī)體失去保護(hù)，病邪入里，邪氣下迫于腎絡(luò)是IgAN的發(fā)病機(jī)制。周仲瑛教授基于“肺腎一體觀”，總結(jié)出疏風(fēng)宣肺、益氣溫陽利水、清肺解毒、順氣利水、養(yǎng)陰補(bǔ)肺五法，在改善臨床癥狀的同時，能有效降低蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展[25]。黃賽花等[26]研究證實，IgAN患者的肺氣虧虛證、外感風(fēng)毒證與黏膜免疫異常間存在密切關(guān)聯(lián)。有學(xué)者從肺論治IgAN，自擬益氣清解方（由生黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、金銀花、連翹等組成），能改善患者中醫(yī)證候積分，降低尿蛋白水平[27-28]；且實驗研究顯示該方能抑制大鼠系膜細(xì)胞增殖從而保護(hù)腎功能[29]。范永升教授認(rèn)為不論是上感誘發(fā)IgAN首次發(fā)病，還是上感所致本病病情反復(fù)，都應(yīng)遵從“急則治其標(biāo)”的原則，以宣肺疏風(fēng)解表法治療，能顯著緩解患者外感癥狀，降低尿紅細(xì)胞計數(shù)[30]。

3.3 脾腎同治《靈樞·五癃津液別》云：“脾為之衛(wèi)?！薄靶l(wèi)”有“護(hù)衛(wèi)、保衛(wèi)”之義，脾旺則衛(wèi)氣充盛，邪氣難侵。脾腎先后天相互滋生，共主水液調(diào)節(jié)。脾主運(yùn)化水谷精微，能夠充養(yǎng)衛(wèi)氣，為機(jī)體免疫功能提供物質(zhì)基礎(chǔ)。脾腎同治適用外感濕毒，或食滯生濕，傷及于腎，病程纏綿，辨證屬脾腎虧虛、濕濁內(nèi)蘊(yùn)，癥見泄瀉、納差及水腫、蛋白尿者。有學(xué)者認(rèn)為脾能行使防御機(jī)能[31]，脾虛與消化道黏膜免疫功能失調(diào)密切相關(guān)[32]。Coppo[33]認(rèn)為腸道黏膜免疫功能失調(diào)時，其屏障功能下降，毒素吸收入血，激活黏膜免疫并產(chǎn)生大量異常糖基化IgA1，形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球系膜區(qū)，最終導(dǎo)致IgAN。腸道黏膜免疫功能失調(diào)主要原因包括食物抗原刺激[34]、腸道菌群失調(diào)[35]、腸道疾病[36]等。蔣鵬娜等[37]以加減固沖湯（山萸肉、龍骨、牡蠣等）治療脾腎氣虛型IgAN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方能夠明顯降低尿蛋白水平。孫偉等[38]研究發(fā)現(xiàn)健腎片（由生黃芪、石韋、茯苓等組成）能有效降低IgAN脾虛濕熱證患者的尿紅細(xì)胞計數(shù)和尿蛋白水平，改善臨床癥狀。馬紅珍等[39]研究發(fā)現(xiàn)加減參芪地黃湯（由黨參、黃芪、生地黃、山藥等組成）能夠減輕脾腎不足、氣陰兩虛型I-gAN患者的臨床癥狀，緩解蛋白尿，改善腎功能。孫紅旭等[40]研究表明黏膜方（由柴胡、制大黃、玄參等組成）可抑制IgAN大鼠腸黏膜組織中Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，降低IgAN大鼠尿蛋白水平。

3.4 腸腎同治《素問·五藏別論》云：“大、小腸受五臟濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸瀉者也?！薄度彘T事親》載：“寒濕固冷，熱客下焦，在下之病，可泄而出之?！盵41]腸與腎同屬下焦，臟腑相鄰，“實則瀉之”，通腑泄?jié)岱軌蛲ㄟ^加強(qiáng)腸腑傳化功能，祛除體內(nèi)濁毒之邪，以調(diào)整臟腑氣機(jī)升降、平衡陰陽，達(dá)到去菀陳莝、邪去正安的目的。腸道黏膜免疫異常與本病的相關(guān)性主要體現(xiàn)在腸道菌群的紊亂及腸道炎癥對腎功能的影響。腸腎同治適用于本病進(jìn)展至腎衰竭期，辨證屬腎虛濕毒、瘀濁蘊(yùn)腸，癥見惡心嘔吐、少尿、便秘者。研究發(fā)現(xiàn)通腑泄?jié)嶂兴幠軌蚪档腕w內(nèi)內(nèi)毒素含量[42]、調(diào)節(jié)腸道菌群[43]，從而延緩腎臟損傷。

3.5 其他 中醫(yī)藥對IgAN的治療并不局限于中藥內(nèi)服，中醫(yī)外治及攝生養(yǎng)護(hù)在本病的防治中也具有一定的作用。中醫(yī)外治具有作用直接、局部藥物濃度高、副作用小、施治便捷等優(yōu)點(diǎn)。清代醫(yī)家吳尚先[44]云：“外治之理亦內(nèi)治之理，外治之藥亦內(nèi)治之藥，所異者法耳?！蓖跣禄鄣萚45]研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰利咽方聯(lián)合咽部啄治法可以減少IgAN伴有咽部炎癥患者的蛋白尿和血尿，改善咽部癥狀。楊小冬等[46]以健脾補(bǔ)腎養(yǎng)陰、散瘀清毒為治則，擬方敷熨IgAN患者腎俞穴、京門穴，結(jié)果提示能夠調(diào)節(jié)患者T淋巴細(xì)胞水平，減輕免疫損傷，延緩腎功能惡化。常沁濤等[47]發(fā)現(xiàn)益腎湯保留灌腸能夠有效清除毒素，改善患者微炎癥狀態(tài)。黏膜感染是導(dǎo)致IgAN病情加重或復(fù)發(fā)的危險因素，預(yù)防感染在本病治療中極為重要。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)攝生養(yǎng)護(hù)，避風(fēng)寒、調(diào)飲食、暢情志，能夠有效預(yù)防黏膜感染，有利于病情控制。

4 小結(jié)與展望

基于黏膜免疫在IgAN發(fā)病中的重要作用，目前已有扁桃體切除術(shù)、回盲部釋放的布地奈德等針對性治療方法，但其療效及安全性尚存爭議。從中醫(yī)角度來看，本病病位在腎，涉及咽、肺、脾、腸，“衛(wèi)氣不固”是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，“伏邪外發(fā)”是本病主要的致病條件，“濕熱內(nèi)蘊(yùn)”是本病主要的病理因素及臨床表現(xiàn)，咽腎同治、肺腎同治、脾腎同治、腸腎同治及外治療法能緩解IgAN癥狀、改善相關(guān)實驗室指標(biāo)，從而保護(hù)腎功能并延緩腎功能惡化。IgAN的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、治則治法等多方面均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的黏膜免疫機(jī)制相應(yīng)。黏膜免疫機(jī)制結(jié)合中醫(yī)辨證論治IgAN的臨床療效已得到充分認(rèn)識，但其作用機(jī)制尚不明確，今后的研究重點(diǎn)將集中在探討中醫(yī)體質(zhì)與黏膜免疫的相關(guān)性、從黏膜免疫角度精準(zhǔn)辨證施治IgAN、黏膜免疫相關(guān)機(jī)制研究以及前瞻性、多中心的黏膜免疫干預(yù)措施研究等方面。