雌激素在婦產(chǎn)疾病中的作用

袁文芳，張艷瓊，2

（三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院器官纖維化與藥物靶向治療研究所1，生物病原與免疫學(xué)系2，湖北 宜昌 443002）

雌激素（estrogen）按其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于脂溶性類固醇激素，游離的雌激素通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到靶細(xì)胞內(nèi)，與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。天然雌激素主要包括雌酮（estrone，E1）、雌二醇（estradiol，E2）、雌三醇（estriol，E3）和雌四醇（estetrol，E4）[1，2]。在體內(nèi)，E2和E1可以自由轉(zhuǎn)換，E2的生物活性最強(qiáng)，E3是E2和E1的代謝產(chǎn)物，非孕期E3主要由肝臟產(chǎn)生，妊娠期E3主要由胎盤(pán)產(chǎn)生，E4主要在妊娠期由胎兒肝臟產(chǎn)生，一般僅能在女性孕期才能被檢測(cè)到。雌激素主要作用于外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢等女性生殖系統(tǒng)，在女性青春期、妊娠期及絕經(jīng)期都發(fā)揮著重要的作用。此外，雌激素在女性乳房正常發(fā)育和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療中也皆具有重要的作用[3，4]。近年來(lái)，雌激素制劑在婦產(chǎn)科領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，可用于激素避孕和治療雌激素低下或缺乏的相關(guān)疾病，如低雌激素性功能失調(diào)性子宮出血和老年性陰道炎等[5，6]。充分了解雌激素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究進(jìn)展將有利于雌激素在臨床的應(yīng)用及相關(guān)的雌激素藥物制劑的研發(fā)和應(yīng)用。因此，本文就雌二醇、雌三醇、雌四醇概述及雌激素與乳腺癌的關(guān)系作一綜述，以期為臨床治療提供參考。。

1 雌二醇

雌二醇是人體主要的雌激素，孕前和妊娠早期主要由卵巢黃體生成，妊娠10周后主要由胎盤(pán)生成，隨著孕齡的增加雌二醇水平不斷升高[7]。血清雌二醇可加強(qiáng)輸卵管平滑肌的節(jié)律性收縮，有利于受精，促進(jìn)受精卵經(jīng)輸卵管運(yùn)行至子宮腔。早期先兆流產(chǎn)常發(fā)生在妊娠12周前，有研究表明[8]，若妊娠早期孕婦血清中雌二醇水平較低且增長(zhǎng)緩慢常預(yù)示流產(chǎn)發(fā)生。早期先兆流產(chǎn)患者血清雌二醇水平≥991 pg/ml時(shí)，預(yù)示良好妊娠結(jié)局[9，10]。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清中的雌二醇可預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)，判斷妊娠結(jié)局和保胎效果。

子癇前期（preeclampsia，PE)是一種在妊娠期相對(duì)常見(jiàn)的可能威脅到母嬰生命的疾病。目前，除終止妊娠外，尚無(wú)有效的治療子癇前期的方法。大量研究表明[11,12]，母胎界面免疫失衡在子癇前期的發(fā)生發(fā)展過(guò)程發(fā)揮著重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）增殖能力強(qiáng)大，具有低免疫原性、免疫抑制能力和多向分化潛能。有研究表明[13]，間充質(zhì)干細(xì)胞可以用于治療子癇前期，其可改善子癇前期的癥狀和妊娠結(jié)局。miRNA（microRNA）是一段短的、單鏈、非編碼RNA，通過(guò)與靶mRNA的3′非編碼區(qū)（3′-UTR）結(jié)合誘導(dǎo)其降解或抑制其翻譯，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)[14]。有研究表明[15]，母血中胎盤(pán)來(lái)源的miRNA可以作為一種檢測(cè)與妊娠有關(guān)疾病的新的標(biāo)志。重度子癇前期患者胎盤(pán)組織中miR-16表達(dá)升高，miR-16可通過(guò)靶向調(diào)控與細(xì)胞周期相關(guān)的cyclin雌酮和血管生成相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A抑制重度子癇前期間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖[16，17]。雌二醇是生物活性最強(qiáng)的雌激素，有研究表明[18]，雌二醇可通過(guò)抑制miR-16的表達(dá)促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)。而同正常孕婦相比，中度和重度子癇前期患者雌二醇含量顯著降低[19]；在妊娠早期，雌二醇水平顯著低下的孕婦較容易發(fā)展為子癇前期[20]，補(bǔ)充雌二醇可改善子癇前期癥狀[21]。因此，推測(cè)雌二醇水平低下或缺乏可能是子癇前期的病因之一。此外，有研究表明[22]，子癇前期孕婦血清中雌二醇含量的降低水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，監(jiān)測(cè)子癇前期孕婦血清中雌二醇含量的變化將可能有助于指導(dǎo)子癇前期患者適時(shí)終止妊娠。

2 雌三醇

妊娠期雌三醇主要由胎盤(pán)產(chǎn)生，是一種與胎兒代謝相關(guān)的雌激素。雌三醇經(jīng)母體腸肝循環(huán)被腸道細(xì)菌分解為游離雌三醇（FE3），僅游離雌三醇進(jìn)入母體血循環(huán)[23]。有研究表明[24]，正常孕婦血清中的雌三醇在妊娠25周時(shí)開(kāi)始升高，且伴隨著孕齡的增加，胎兒-胎盤(pán)的功能隨之增強(qiáng)，合成的雌三醇也不斷增加。雌三醇是妊娠期產(chǎn)生的主要雌激素，不斷增加的游離雌三醇可降低子宮平滑肌興奮閾，促進(jìn)分娩發(fā)動(dòng)。胎兒胎盤(pán)嚴(yán)重受損時(shí)，血清雌三醇含量下降[25]。妊娠期母體血清中游離雌三醇的測(cè)定可作為了解胎盤(pán)功能和預(yù)測(cè)胎兒健康狀況的一項(xiàng)重要指標(biāo)[26]。

妊娠期高血壓是一種嚴(yán)重威脅母嬰健康的妊娠期高危并發(fā)癥。有研究表明[27]，同正常孕婦相比，妊娠高血壓綜合征患者胎盤(pán)功能不良，血清游離雌三醇含量下降，且不再隨著孕齡的增加而升高。此外，妊娠期血清游離雌三醇水平低下容易并發(fā)妊娠高血壓綜合征。血清雌三醇直接影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，其含量降低將導(dǎo)致胎兒發(fā)育障礙。有研究指出[28]，同正常孕婦相比，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩孕婦的雌三醇合成量減少，血清雌三醇連續(xù)檢測(cè)曲線較為平坦。近年來(lái)剖宮產(chǎn)率逐漸增高，有研究表明胎兒宮內(nèi)窘迫是其主要原因。為了避免不必要的剖宮產(chǎn)，正確診斷胎兒宮內(nèi)窘迫具有重要意義。有研究表明[29]，血清雌三醇持續(xù)低水平或驟降到50%以下時(shí)，可診斷胎兒宮內(nèi)窘迫。21號(hào)染色體在減數(shù)分裂后期未分離所致的先天疾病稱為唐氏綜合征，由于唐氏綜合征目前尚無(wú)有效的預(yù)防和治療的方法，因此產(chǎn)前篩查極其重要。通過(guò)監(jiān)測(cè)孕中期孕婦血清中甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素β 亞單位和游離雌三醇，結(jié)合孕婦個(gè)人信息，計(jì)算懷有染色體異常胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，其可用于產(chǎn)前篩查唐氏綜合征。有研究表明[30，31]，唐氏綜合征患者血清游離雌三醇含量比正常孕婦低，提示孕中期孕婦血清中游離雌三醇檢測(cè)是產(chǎn)前篩查唐氏綜合征的一項(xiàng)有效措施。

早產(chǎn)是指孕婦妊娠已滿28周但未滿37周時(shí)分娩，不足月分娩出的新生兒稱為早產(chǎn)兒。近年來(lái)早產(chǎn)發(fā)生率持續(xù)上升，75%以上的圍產(chǎn)兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)[32]。由于早產(chǎn)兒各器官發(fā)育不成熟，存活下來(lái)的早產(chǎn)兒約1/4會(huì)伴發(fā)各種疾病，導(dǎo)致殘疾兒增加[33]。目前，對(duì)于早產(chǎn)尚無(wú)特別的治療方法，考慮到母嬰安全，探索一種高效、微創(chuàng)、穩(wěn)定的方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)，進(jìn)而采取有效的措施預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生是很有必要的。血清中雌三醇含量的監(jiān)測(cè)有助于了解胎盤(pán)的功能和胎兒宮內(nèi)狀況，為臨床婦產(chǎn)科干預(yù)提供可靠依據(jù)，降低圍生兒死亡率。但由于該測(cè)定需要頻繁抽血，給孕婦帶來(lái)較多的疼痛，也增加了醫(yī)護(hù)人員的工作量，其在產(chǎn)前監(jiān)護(hù)方面的應(yīng)用受到了較大限制。有研究表明[34，35]，唾液中游離雌三醇來(lái)源于血清游離雌三醇，可以直接反映血清游離雌三醇的水平。唾液中游離雌三醇的測(cè)定是一項(xiàng)新的、簡(jiǎn)單、方便和無(wú)創(chuàng)的產(chǎn)前監(jiān)護(hù)措施，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)唾液中游離雌三醇的含量可為早產(chǎn)及分娩時(shí)間的預(yù)測(cè)提供可靠的依據(jù)。朱云花等[36]將300例胎盤(pán)功能檢查的孕晚期孕婦根據(jù)胎兒宮內(nèi)狀況分為孕婦疑有胎兒宮內(nèi)缺氧（A組）、孕婦胎兒宮內(nèi)情況無(wú)異常（B組）、孕婦明確存在胎兒窘迫（C組），結(jié)果顯示C組FE3水平明顯高于A組和B組，因此檢測(cè)妊娠中晚期孕婦游離雌三醇，若其含量提前顯著升高，常提示胎盤(pán)功能不良，預(yù)示早產(chǎn)，此時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，采取積極有效的治療措施，預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生。

3 雌四醇和雌酮

雌四醇僅能由胎兒肝臟產(chǎn)生，被稱為胎兒的獨(dú)特甾體化合物，在妊娠第9周時(shí)可經(jīng)尿液檢測(cè)出，且其含量隨著孕齡的增加而增加[37]。雌四醇對(duì)子宮血管有擴(kuò)張作用[38]。有研究表明[39，40]，妊娠期雌四醇水平可用于評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況，若在妊娠期伴發(fā)糖尿病、死胎或母兒血型不合，雌四醇可在24 h內(nèi)下降至檢測(cè)不到；在妊娠期雌四醇水平過(guò)低可導(dǎo)致胎兒畸形。有研究表明[41]，雌四醇可有效抑制排卵，其制劑有望成為口服避孕藥。Holinka CF等[42]研究表明，雌四醇對(duì)婦女絕經(jīng)后潮熱有預(yù)防作用。絕經(jīng)后婦女卵巢衰老，體內(nèi)雌激素水平明顯下降，以雌酮為主[43]。雌酮代謝物具有基因毒性，其可與細(xì)胞DNA結(jié)合，引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA分子中發(fā)生堿基丟失而致基因突變，進(jìn)而誘發(fā)癌癥[44]。而間隙連接細(xì)胞間通訊可參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，其功能被抑制或缺陷是癌癥發(fā)生的重要機(jī)制之一[45]。唐雪蓮等[46]研究表明，雌酮對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間通訊的功能有抑制作用，提示雌酮與絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。

4 雌激素與乳腺癌的關(guān)系

乳腺癌是一種危害婦女健康的全身性的惡性疾病，可分為激素依賴性和激素非依賴性乳腺癌。正常情況下，雌激素可促進(jìn)乳腺生長(zhǎng)發(fā)育。病理狀態(tài)下，有研究表明[47]，雌激素可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲，其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的作用。骨形成蛋白（BMP）屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）超家族，主要是通過(guò)Smad通路來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)答。王景等[48]研究表明，在乳腺癌細(xì)胞系中，雌激素能激活BMP-Smad1通路，上調(diào)Smad1表達(dá)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移；在Smad1敲除的乳腺癌細(xì)胞中，雌激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移作用減弱，提示BMP-Smad1通路可能在雌激素促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者最終死亡的主要原因。Ye Y等[49]研究表明，雌二醇可誘導(dǎo)細(xì)胞上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。鈣激活中性蛋白酶（calciumactivated neutral protease，CANP）是一種鈣離子依賴性胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶，有研究表明[50]，在MAPK介導(dǎo)下CANP2可調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移及黏附。此外，雌二醇可通過(guò)CANP-周期蛋白E/FAK通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移[51]。有研究表明[52]，抑制CANP的表達(dá)可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。纖連蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，其表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)多種癌細(xì)胞增殖和遷移[53，54]。有研究表明，在ER陽(yáng)性或陰性乳腺癌細(xì)胞中，纖連蛋白表達(dá)下調(diào)可抑制雌二醇誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移效應(yīng)[55]。

ERα 和ERβ 是位于細(xì)胞核的雌激素核受體，與配體結(jié)合后可調(diào)控下游靶基因的表達(dá)。有研究表明[56]，ERα 可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，但抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。大多數(shù)乳腺癌患者ERα 陽(yáng)性，ERα 是目前乳腺癌內(nèi)分泌治療中抗癌藥物作用的主要靶標(biāo)[57]。此外，乳腺癌患者ERα 陽(yáng)性提示乳腺癌具有激素反應(yīng)性，可采用抗雌激素藥物治療。他莫昔芬是治療絕經(jīng)前激素依賴型乳腺癌的抗雌激素藥物中應(yīng)用最成功的，其通過(guò)與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ERα，阻斷了雌二醇的作用，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[58]。GPER是一種新型的雌激素受體，有研究表明[59]，他莫昔芬和雌二醇與GPER結(jié)合后促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，GPER拮抗劑可以抑制ERα 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖，這為他莫昔芬耐藥的乳腺癌患者提供了新的治療靶標(biāo)。在ER陽(yáng)性乳腺癌中，miRNA與ER、雌二醇有著密切的關(guān)系，不同miRNA在ER陽(yáng)性乳腺癌各階段出現(xiàn)不同的改變和具有不同的作用。有研究表明[60]，同健康人相比，ER陽(yáng)性乳腺癌患者miR-425、miR-18a、miR-15a、miR-107表達(dá)增加；而miR-365、miR-133a、miR-143、miR-139-5p、miR-145表達(dá)減少。在ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中，雌二醇能使miR-26a和miR-26b的表達(dá)減少[61]。miR-18a、miR-18b、miR-193b、miR-206和miR-302c可直接與ER的3′-URT結(jié)合，進(jìn)而降低ER蛋白的表達(dá)[62]。miR-342-3p與ER表達(dá)呈正相關(guān)[63]。在對(duì)他莫昔芬耐藥的MCF-7細(xì)胞中miRNA-342表達(dá)下降，miRNA-342高表達(dá)能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性[64]。此外，有研究表明[65]，miR-34b過(guò)表達(dá)可抑制ER陽(yáng)性乳腺癌的生長(zhǎng)，提示檢測(cè)體液中的miRNA，其含量變化可幫助了解ER陽(yáng)性乳腺癌病情的變化。

5 總結(jié)

雌激素除作用與女性生殖系統(tǒng)外，還可作用于皮膚及其附屬物、骨骼、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟等女性非生殖系統(tǒng)，維持體內(nèi)雌激素水平的動(dòng)態(tài)平衡，有利于女性生殖健康及全身健康。女性妊娠期雌激素水平會(huì)發(fā)生各種變化，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)妊娠期各雌激素水平有利于及早發(fā)現(xiàn)各種疾病，進(jìn)而采取臨床干預(yù)，降低圍生兒死亡率。但單一的檢測(cè)某個(gè)指標(biāo)可能會(huì)導(dǎo)致誤診和漏診，降低準(zhǔn)確率，應(yīng)進(jìn)行多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)。目前，主要應(yīng)用激素替代療法治療激素依賴性乳腺癌，通過(guò)測(cè)定腫瘤組織中雌激素受體和孕激素受體的表達(dá)來(lái)預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療的療效。ERα作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的一個(gè)重要指標(biāo)，可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但ERα 與乳腺癌發(fā)生之間的分子機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究探究。此外，miRNA與ER關(guān)系密切，參與調(diào)節(jié)ER的表達(dá)，miRNA的表達(dá)對(duì)判定是否采用內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療中應(yīng)選何種藥物及其治療效果有重要的參考價(jià)值。針對(duì)乳腺癌的分子靶向治療，尋找新的治療靶點(diǎn)是目前的研究熱點(diǎn)。