胃癌免疫治療困境與未來方向

于園園 孟千皓 綜述 王廣雨 審校

近年來，晚期胃癌的發(fā)病率呈現(xiàn)居高不下的趨勢(shì)。我國為胃癌高發(fā)國家，全球約44%的新發(fā)病例數(shù)在我國。胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，死亡率居第2位，據(jù)估計(jì)2018年胃癌新發(fā)病例約46萬，死亡39萬[1]。在我國，胃癌患者初診晚期/轉(zhuǎn)移比例大、5年生存率低、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。超過2/3的患者在診斷時(shí)已是晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，而實(shí)行根治性手術(shù)切除的患者中，仍有70%以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，5年生存率低于50%。盡管晚期胃癌的化療方案在近40年來不斷進(jìn)展，包括以5-FU為基礎(chǔ)的方案、含鉑類的方案以及新型化療藥聯(lián)合方案等，但化療療效仍不佳，中位生存期(mOS)難以突破2年。因此，靶向藥物成為了尋求療效突破的研究方向。近年來，各種靶向藥物正不斷開展臨床研究，比較著名的臨床研究包括AVAGAST、EXPAND、REAL-3、ToGA及LOGIC等，但總體結(jié)果令人失望。除外曲妥珠單抗在HER2陽性的晚期胃癌患者中獲得了療效改善，其他的靶向藥物在晚期胃癌患者的一線治療中均無顯著的療效。然而，在我國的晚期胃癌患者中，HER2陽性率僅為12%～13%，因此曲妥珠單抗的應(yīng)用范圍也較為局限，胃癌領(lǐng)域的靶向藥物研究現(xiàn)狀極其不樂觀。而PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌領(lǐng)域掀起了研究熱潮。胃癌異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后差，免疫治療或可為胃癌的治療帶來希望。

1 胃癌免疫治療現(xiàn)狀

在臨床指南中，免疫治療作為胃癌二線及以上治療方案的選擇。NCCN 2020 V3指南推薦PD-1/PD-L1抗體治療用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)胃癌患者的二線或后續(xù)治療，PD-L1表達(dá)陽性[綜合陽性評(píng)分(CPS)≥1]胃癌患者的三線或后續(xù)治療；2019 ESMO指南推薦PD-1/PD-L1抗體治療可作為晚期胃癌三線及以上的治療選擇[2]；2018 JGCA指南推薦PD-1單抗治療作為晚期胃癌的三線治療[3]；2020 CSCO指南推薦PD-1單抗單藥治療化療失敗的晚期胃癌患者的三線或后續(xù)治療；2020年3月中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)PD-1單抗單藥用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃癌(GC)/胃食管結(jié)合部腺癌(GEJC)患者。指南推薦證據(jù)主要來自于KEYNOTE-059和ATTRACTION-2兩個(gè)臨床研究。KEYNOTE-059研究評(píng)估帕博利珠單抗(Pembrolizumab)在GC/GEJC中的有效性及安全性。PD-L1表達(dá)陽性(CPS≥1)患者[4]，帕博利珠單抗的客觀緩解率(ORR)為12%，mOS為5.8個(gè)月。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)ATTRACTION-2[5]評(píng)估了納武利尤單抗(Nivolumab)對(duì)比安慰劑用于二線或后線化療后進(jìn)展的晚期GC/GEJC患者的療效。研究納入亞洲患者，80%的患者已經(jīng)過三線治療，3年隨訪結(jié)果顯示，納武利尤單抗組的ORR為11.9%，中位應(yīng)答時(shí)間為1.6個(gè)月，生存持續(xù)獲益，中位持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9.8個(gè)月，2年總生存率明顯高于安慰劑組(10.6%vs.3.2%，P<0.0001)，治療緩解的胃癌患者生存更佳，mOS長(zhǎng)達(dá)26.6個(gè)月。免疫治療的出現(xiàn)或可為胃癌患者的治療提供更多的選擇。此外，免疫治療聯(lián)合化療等一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床研究正在開展，應(yīng)鼓勵(lì)患者積極參與臨床研究。

2 胃癌免疫治療目前所面臨的困境

2.1 PD-L1表達(dá)存在時(shí)空異質(zhì)性

正常情況下，PD-1主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，功能是抑制細(xì)胞的激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機(jī)制，因?yàn)檫^度的T/B細(xì)胞激活會(huì)引起自身免疫病，所以PD-1是我們?nèi)梭w的一道護(hù)身符。但是，腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)浸潤的T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-1的抗體可以阻斷這一通路，部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-L1抑制劑抑制這一過程發(fā)揮抗腫瘤作用。然而胃癌的高度異質(zhì)性，使得其免疫治療機(jī)制變得更復(fù)雜[6]。

一項(xiàng)回顧性研究納入了2013—2019年診斷為胃食管腺癌(GEA)的130例患者[7]，共328份腫瘤樣本有PD-L1表達(dá)數(shù)據(jù)，可用于評(píng)估空間異質(zhì)性和時(shí)間異質(zhì)性對(duì)GEA中PD-L1表達(dá)的影響。原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤中基線PD-L1表達(dá)存在著顯著差異，尤其是PD-L1(+)原發(fā)性腫瘤和PD-L1(-)轉(zhuǎn)移性腫瘤之間的差異顯著。化療前后PD-L1表達(dá)同樣存在差異，但治療前和治療后的腫瘤PD-L1陽性率相似。該結(jié)果表明，時(shí)空異質(zhì)性可能影響PD-L1作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的作用，其預(yù)測(cè)價(jià)值仍需要大樣本量獨(dú)立分析進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 腫瘤突變負(fù)荷(TMB)水平也存在時(shí)空異質(zhì)性

一項(xiàng)回顧性研究納入了2012—2020年診斷為GEA的163例患者，共319份腫瘤樣本有TMB數(shù)據(jù)[7]。評(píng)估空間異質(zhì)性和時(shí)間異質(zhì)性對(duì)GEA中TMB的影響。原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤中基線TMB水平存在顯著差異，尤其是高TMB原發(fā)腫瘤和中低TMB轉(zhuǎn)移性腫瘤之間差異顯著?；熐昂骉MB水平同樣存在差異。該結(jié)果表明，時(shí)空異質(zhì)性可能影響TMB作為預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的作用。

2.3 PD-1在晚期胃癌一線治療效果中存在分歧

KEYNOTE-062是一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療晚期胃癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[8]，2019年ASCO公布的KEYNOTE-062結(jié)果提示，不僅僅是整體上化療聯(lián)合免疫對(duì)比化療沒有優(yōu)勢(shì)，而且在部分人群中化療聯(lián)合免疫反而更差。在KEYNOTE-062之后，化療聯(lián)合免疫到底何去何從，一直是熱議的話題。直到2020年ESMO公布的納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療晚期胃癌的CheckMate-649研究得到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義的總生存期(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)獲益[9]。其中，在PD-L1表達(dá)陽性即聯(lián)合CPS≥5的患者中觀察到OS和PFS獲益，達(dá)到研究的兩項(xiàng)主要終點(diǎn)。而在所有隨機(jī)人群中同樣也觀察到OS獲益?；谝陨蟽蓚€(gè)研究結(jié)果的分歧，免疫治療在胃癌一線地位還不明確，仍需進(jìn)一步探索。

3 胃癌免疫治療未來方向

3.1 從后線到一線

在EMSO上剛公布的CheckMate-649研究，其主要終點(diǎn)為OS，結(jié)果顯示在PD-L1 CPS≥5的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療的OS分別為14.4個(gè)月vs.11.1個(gè)月(HR=0.71，95%CI：0.59～0.86，P<0.0001)，降低了29%的死亡率，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在PD-L1 CPS≥1和整體人群的亞組分析中，OS也有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？傊珻heckMate-649首次證實(shí)了免疫聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中生存獲益。ATTRACTION-04是一項(xiàng)隨機(jī)、Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10]，在2020年5月14日，小野制藥首先公布了ATTRACTION-04 第二部分(Ⅲ期)的結(jié)果，化療(卡培他濱/替吉奧+奧沙利鉑)聯(lián)合納武利尤單抗對(duì)比單純化療，中位PFS分別為10.5個(gè)月vs.8.3個(gè)月(HR=0.68，98%CI：0.51～0.90，P=0.0007)，但二者的OS相近(HR=0.90，95%CI：0.75～1.08，P=0.257，中位OS：17.5個(gè)月vs.17.2個(gè)月)。一項(xiàng)多中心IB/Ⅱ期PANTHERA研究結(jié)果顯示一線三藥方案(派姆單抗、曲妥珠單抗和化療)治療HER2陽性晚期胃癌患者[11]，其ORR達(dá)到76.7%，疾病控制率(DCR)更是達(dá)到97.7%。這些研究提示免疫治療在晚期胃癌一線治療中曙光已現(xiàn)，而且陣地還在繼續(xù)前移。

3.2 從一線到圍手術(shù)期

DANTE研究旨在評(píng)估圍手術(shù)期應(yīng)用阿特珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合FLOT(多西他賽+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)方案治療局部晚期、潛在可切除的GC/GEJC的療效及安全性[12]。目前該研究?jī)H報(bào)告了安全性分析結(jié)果，進(jìn)一步療效評(píng)價(jià)待后續(xù)研究。Neo-PLANET研究報(bào)道了卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合放化療用于局部進(jìn)展期近端胃腺癌新輔助治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果[13]。第一階段共納入15例受試者，其中13例接受根治術(shù)，2例疾病進(jìn)展未接受手術(shù)(1例肝轉(zhuǎn)移，1例腹膜轉(zhuǎn)移)。中期分析結(jié)果支持該研究進(jìn)入第二階段。CheckMate-577研究是一項(xiàng)全球性，Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[14]。納武利尤單抗是首個(gè)在接受了新輔助放化療的可切除GC/GEJC患者中證實(shí)顯著提升無病生存期(DFS)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的輔助治療：降低31%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位DFS翻倍。該研究結(jié)果是數(shù)年來這一患者人群的首次突破，納武利尤單抗有潛力確立一種新的輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

3.3 從單藥到聯(lián)合免疫治療

除了CheckMate-649研究免疫聯(lián)合治療外，還有很多關(guān)于胃癌免疫聯(lián)合治療的臨床研究。例如，NivoRam研究評(píng)估雷莫蘆單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療復(fù)治晚期胃腺癌患者的療效和安全性[15]，并探索了PD-L1表達(dá)的影響。雷莫蘆單抗和納武利尤單抗的組合顯示出對(duì)二線晚期胃癌有希望的抗腫瘤活性和輕度的毒性，值得在進(jìn)一步的驗(yàn)證研究中進(jìn)行評(píng)估。在2019 ASCO更新的REGONIVO Ⅰ期研究中，不同劑量的瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療復(fù)治晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/腸癌，顯示出可控的安全性和鼓舞人心的抗腫瘤活性，2020 ASCO GI上更新了PFS和OS結(jié)果，探討了不同PD-L1陽性(CPS≥1)或TMB狀態(tài)人群的生存情況[16]。NCT03813784 Ⅲ期臨床試驗(yàn)探索了SHR-1210聯(lián)合XELOX繼而阿帕替尼聯(lián)合SHR-1210一線治療中國晚期胃癌患者的療效和安全性，尤其是PD-L1(+)患者的療效[17]。

3.4 從非選到選擇人群

胃癌基因組圖譜(TCGA)將胃癌分為4種分子亞型：EBV陽性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)型、基因組穩(wěn)定(GS)型、染色體不穩(wěn)定(CIN)型。其中MSI亞型TMB高，EBV亞型腫瘤免疫細(xì)胞浸潤明顯，故兩者在腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的突變頻率較高，免疫原性較強(qiáng)[19-20]。但并非所有患者均可從免疫治療中獲益。如果患者不具備MSI-H、高TMB、EBV(+)、PD-L1 CPS≥1等4個(gè)因素時(shí)，其ORR為0[21]。所以，對(duì)于免疫治療獲益最佳人群的探索是未來研究的重中之重。一項(xiàng)韓國小樣本研究顯示PD-1單抗單藥治療MSI-H和EBV(+)人群的療效更佳[22]。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述和Meta分析[23]納入9項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)、含2003例患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)MSI-H患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的客觀應(yīng)答更有優(yōu)勢(shì)。在KEYNOTE-062亞組中MSI-H患者仍然顯示了最佳的療效[24]。PD-L1表達(dá)陽性(CPS≥1，CPS≥10)的亞洲亞組人群中，單藥帕博利珠單抗的PFS和OS均較單化療組顯著延長(zhǎng)。KEYNOTE-061結(jié)果提示帕博利珠單抗的中位OS并未優(yōu)于化療組[25]。但亞組分析顯示，對(duì)于ECOG評(píng)分為0的患者、PD-L1 CPS≥10或MSI-H或組織TMB高的患者，帕博利珠單抗在改善OS方面有更好的治療效果。更多有前景的分子標(biāo)志物處正于探索階段，未來可期。

隨著研究的進(jìn)展及生物信息學(xué)和功能基因組學(xué)的普及，胃癌生物標(biāo)志物的鑒定增加使得胃癌靶向治療和免疫治療地位日益提升。曲妥珠單抗是當(dāng)HER2表達(dá)陽性時(shí)用于晚期胃癌的一線治療。對(duì)于NTRK基因融合陽性的腫瘤，F(xiàn)DA授權(quán)批準(zhǔn)TRK抑制劑靶向治療，治療應(yīng)答率達(dá)75%[26]。而其他靶向治療藥物如貝伐珠單抗(抗VEGF單抗)、西妥昔單抗(抗EGFR抗體)等并未使胃癌患者生存獲益[27]?？傊?，靶向治療效果并不理想。近年來，PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌領(lǐng)域掀起了研究熱潮，為胃癌的治療帶來了新的曙光，部分研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1抑制劑的療效可能與EBV陽性、高TMB、MSI-H、PD-L1表達(dá)存在正相關(guān)性，因此，應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，當(dāng)患者無法繼續(xù)從化療中獲益時(shí)可優(yōu)先考慮免疫治療。

4 小結(jié)與展望

免疫治療如PD-1單抗單藥已被證實(shí)在三線治療中有效，并分別在日本、中國等亞洲國家和美國獲批。目前，免疫治療在一線及二線治療中的地位尚未確立，尚缺乏有效的分子標(biāo)志物。一些新興的免疫治療分子標(biāo)志物正處于探索階段，例如GIPI(Gastric Inflammatory Prognostic Index)，首個(gè)預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1二線治療晚期胃癌療效的炎癥指標(biāo)；ctDNA有助于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展并識(shí)別獲得性耐藥基因；ecDNA有助于預(yù)測(cè)胃癌患者的免疫治療應(yīng)答情況，并篩選無法從免疫治療中獲益的患者；同源重組(HR)相關(guān)基因突變與免疫治療應(yīng)答相關(guān)；HLA-B62超類型伴TP53突變可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗相關(guān)。胃癌免疫治療時(shí)代已經(jīng)到來，未來治療方向?qū)暮缶€到前線，從單藥到聯(lián)合，從非選擇到選擇人群，這些終將對(duì)胃癌患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來啟示，胃癌免疫治療探索的腳步永未停歇。