煙霧病的研究進(jìn)展

姚紫云，姚飛榮，李文娟，翁春嬌，鄭夢(mèng)龍，謝道海

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，江蘇 蘇州 215006；2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，河南 洛陽 471003；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，安徽省立醫(yī)院放射科，安徽 合肥 230001）

煙霧?。╩oyamoya disease, MMD）是一種較為罕見的慢性閉塞性的腦血管疾病，目前病因尚不明確，該病最早由Takeuchi和Shimizu于1957年發(fā)現(xiàn)，1967日本神經(jīng)外科醫(yī)生Suzuki及Takaku將此病以日語“moyamoya”命名，意為一團(tuán)煙霧在空中漂浮，其特征為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦前、中動(dòng)脈近端部分的進(jìn)行性狹窄或閉塞，并在其周圍出現(xiàn)異常的血管網(wǎng)，即煙霧樣血管[1]。MMD通常為雙側(cè)發(fā)病，單側(cè)發(fā)病者稱為類煙霧病或可能的煙霧病，單側(cè)患病者最終可進(jìn)展為雙側(cè)病變[2-3]。近幾十年來，隨著臨床醫(yī)生對(duì)MMD認(rèn)識(shí)的不斷提升，以及非侵入性影像學(xué)診斷技術(shù)的快速發(fā)展，MMD的患病率逐年上升，MMD是兒童以及青壯年腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）的最重要原因。因此，本文就MMD的流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床特征及診斷等做一綜述，旨在提升臨床醫(yī)生對(duì)MMD相關(guān)知識(shí)的進(jìn)一步了解。

1 流行病學(xué)

MMD的疾病分布無明顯的地域特征，該病在全世界各地均有發(fā)現(xiàn)，且不同種族均有MMD的報(bào)道[4-8]，以日本、韓國及中國等東亞國家中發(fā)病率較高，但在歐美國家中較為少見，其中日本MMD的發(fā)病率居首位（0.54/10萬）。盡管包括美國及歐洲人群在內(nèi)的許多種族背景下發(fā)現(xiàn)了MMD，但是該疾病在非亞洲人群中極為罕見[9]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，東亞國家及歐美國家MMD的發(fā)病率及患病率呈逐年上升趨勢(shì)，1995年MMD患病率約為3.16/10萬，估計(jì)發(fā)病率為0.35/10萬。2004年的調(diào)查結(jié)果顯示，MMD發(fā)病率預(yù)計(jì)可達(dá)0.54/10萬，2003年患病率為6.03/10萬?？梢钥闯?，近二十年來MMD的患病率幾乎翻了一倍，患病率增加的原因可能是因?yàn)樵\斷技術(shù)的提升，如非侵入性的影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和普及，另一個(gè)可能的原因是治療策略的進(jìn)步，使得幸存人數(shù)不斷增加[10]。我國相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2008年南京地區(qū)MMD發(fā)病率約為0.43/10萬[11]，臺(tái)灣地區(qū)MMD的發(fā)病率約為0.15/10萬，2000年—2011年發(fā)病率在成人中呈上升趨勢(shì)[12]，美國的發(fā)病率約為0.086/10萬。據(jù)報(bào)道，MMD的發(fā)病年齡呈現(xiàn)兩個(gè)高峰，34～44 歲及5～9 歲[13-14]。盡管MMD患者中女性占大多數(shù)，但也有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道MMD性別分布沒有差異[15]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

迄今為止，MMD發(fā)生及進(jìn)展的詳細(xì)機(jī)制仍然是未知的。大量的研究結(jié)果顯示，MMD的發(fā)生機(jī)制可能與遺傳基因、免疫/炎癥介質(zhì)及血管生成相關(guān)因子等相關(guān)。研究顯示，MMD具有家族遺傳傾向，家庭成員中患有MMD的人群患病風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高出30～40倍[4-6,8,11-12]。在日本，10%～15%的患者具有家族性MMD，韓國的比例約1.8%，中國為1.5%～5.2%，歐美國家約2%，東亞國家的家族性MMD幾乎比西方國家高出10倍[16]。因此遺傳因素可能會(huì)影響MMD的發(fā)病，但是目前亞洲人易感性的具體機(jī)制尚不清楚。眾多學(xué)者指出環(huán)指蛋白（RNF213）在17q25-ter區(qū)域?yàn)闁|亞人群MMD的易感基因[17]。值得注意的是，MMD患者在有絲分裂源激活的蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑中環(huán)狀RNA（circular RNAs）的表達(dá)模式發(fā)生了改變[18]，另外微小RNA（micro RNAs）、長非編碼RNAs（long noncoding RNAs）也存在表達(dá)差異[19-20]。針對(duì)他們進(jìn)行非手術(shù)干預(yù)有可能阻止MMD進(jìn)程。

最近，由免疫/炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的血管狹窄已經(jīng)逐漸引起研究人員的注意，日本學(xué)者對(duì)MMD患者的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）的DNA類型進(jìn)行了研究，確定了在部分人群中，HLA等位基因與MMD的發(fā)病有緊密的聯(lián)系[21-22]。另外，血管生成相關(guān)因子以及各種細(xì)胞因子的過度表達(dá)，如內(nèi)皮集落形成細(xì)胞（endothelial colony forming cell, ECFC），也被認(rèn)為在MMD的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要的作用。有學(xué)者對(duì)活動(dòng)性MMD患者的血清進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，MMD患者的循環(huán)血漿中會(huì)產(chǎn)生濃度比較高的生長因子，例如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor, FGF），轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1），基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP），肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）等[23]，上述血管因子可參與血管的形成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長以及彈性蛋白的合成等。Takagi等[24]對(duì)25 例接受手術(shù)治療的MMD患者的大腦中動(dòng)脈標(biāo)本進(jìn)行了組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示，MMD患者存在與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管狹窄不同的改變，MMD表現(xiàn)為中膜平滑肌細(xì)胞大量增生，部分發(fā)生空泡變性，內(nèi)彈性層呈不規(guī)則樣增厚。另外研究人員還在組織標(biāo)本中觀察到了微動(dòng)脈瘤的形成，這為MMD患者出血提供了合理的解釋[25]。除了血管異常，研究人員對(duì)MMD患者的腦脊液分析后發(fā)現(xiàn)新的側(cè)支血管與載脂蛋白E和J的下調(diào)有關(guān)，也就是說，脂質(zhì)代謝可能是MMD的促成因素[26]。

MMD幾乎完全影響前循環(huán)，通常累及雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)末端以及大腦前、中動(dòng)脈近端部分。MMD早期表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段遠(yuǎn)端部分的狹窄，進(jìn)而在腦基底部出現(xiàn)由大量側(cè)支循環(huán)形成的異常血管網(wǎng)（煙霧樣血管），最終，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，煙霧狀血管消失，由頸外動(dòng)脈系統(tǒng)和椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)向顱內(nèi)形成大量代償。另外，由于腦血管進(jìn)行性狹窄，導(dǎo)致存在灌注不足區(qū)域的腦實(shí)質(zhì)開始從軟腦膜血管進(jìn)行代償，并最終形成頸外動(dòng)脈的吻合分支。盡管閉塞血管周圍存在小血管的形成以及側(cè)枝循環(huán)的代償，但由于形成的小血管是不完善且不穩(wěn)定的，很容易出現(xiàn)血管痙攣、破裂，患者則會(huì)出現(xiàn)TIA、腦出血及小動(dòng)脈瘤形成。值得注意的是，盡管后循環(huán)較少被MMD累及，但大腦后動(dòng)脈的參與是MMD預(yù)后不良的相關(guān)因素之一[27]。

3 臨床特征

MMD的臨床表現(xiàn)多樣，從兒童到成年任何年齡均可發(fā)生，根據(jù)其累及部位不同表現(xiàn)各異，有學(xué)者將MMD分為7個(gè)類型，即出血型、缺血型、TIA型、頻發(fā)TIA型、癲癇型、頭痛型和無癥狀型[28]。兒童與成人MMD患者之間存在臨床表現(xiàn)的差異，兒童患者普遍為缺血型，常表現(xiàn)為TIA，智力下降、癲癇發(fā)作以及不自主運(yùn)動(dòng)。值得注意的是，過度通氣可促進(jìn)缺血事件的發(fā)生[3]，例如哭泣和發(fā)脾氣時(shí)。成人MMD患者的臨床表現(xiàn)與兒童患者相反，約有一半的成人MMD患者可發(fā)展為顱內(nèi)出血，且出現(xiàn)出血的可能性是兒童的7倍[29]，甚至缺血和出血同時(shí)發(fā)生。另外，不同于高血壓性腦出血，MMD患者常表現(xiàn)為腦室出血[2,14]。最近一項(xiàng)研究[30]表明，未經(jīng)治療的動(dòng)脈瘤、反復(fù)出血發(fā)作、正常灌注狀態(tài)以及間接血運(yùn)重建者，術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。MMD是兒童患者中風(fēng)或TIA的最重要的原因，也是東亞地區(qū)兒科最常見的腦血管疾病，MMD的并發(fā)癥（缺血性或出血性腦卒中、癲癇發(fā)作和認(rèn)知障礙）在成人和兒童中均可發(fā)生，可導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡[16]。因此，及時(shí)診斷MMD及積極治療干預(yù)是非常重要的。

4 影像學(xué)技術(shù)

一直以來，MMD的首選診斷方法是數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）技術(shù)，基于MMD患者所受累及的血管（如雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦前、中動(dòng)脈）在造影下的狹窄程度、異常血管網(wǎng)的形成以及顱內(nèi)外側(cè)支代償情況，Suzuki和Takaku提出了6個(gè)階段的血管造影演變，至今臨床上仍在使用，也有學(xué)者認(rèn)為血管造影的進(jìn)展階段通常與臨床預(yù)后相關(guān)[3]。2012年日本人厚生勞動(dòng)省Wills環(huán)自發(fā)閉塞委員會(huì)的新指南將MRI作為確診MMD的診斷方式[28]，另外，將單側(cè)病變則稱之為煙霧綜合征（moyamoya syndrome, MMS）或類煙霧病。Savolainen等[31]分析了32 例具有煙霧樣改變血管的患者的MRI及MRA圖像，平均隨訪時(shí)間為64個(gè)月，結(jié)果顯示芬蘭患者進(jìn)展相當(dāng)緩慢，沒有任何單側(cè)病例進(jìn)展為雙側(cè)，說明在大多數(shù)情況下，進(jìn)展為雙側(cè)的過程十分緩慢。

近年來，除了T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像以及擴(kuò)散加權(quán)成像等傳統(tǒng)的檢查序列，許多新穎的成像方式在MMD患者的診斷及治療效果監(jiān)測(cè)中顯示出優(yōu)勢(shì)，如液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuation inversion recovery, FLAIR）、高分辨磁共振（highresolution MRI, HRMRI）已逐漸在MMD患者中應(yīng)用。T2加權(quán)圖像上可見到雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及丘腦存在明顯的血管流空影，被稱為“白蟻巢”（termite nest）。DWI序列可以確定是否存在急性缺血性腦卒中。FLAIR序列上可觀察到沿腦溝走行的線性高信號(hào)（即“常春藤征”）。HRMRI顯示MMD患者血管外徑變窄，血管壁呈向心性、均勻性狹窄，無明顯偏心性增厚和增強(qiáng)，且無外向重塑，可用于區(qū)分與MMD具有相似血管外觀的疾病所致的血管狹窄[32-34]。此外，HRMRI還可幫助識(shí)別患有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的成年MMD患者，可準(zhǔn)確識(shí)別顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊并評(píng)估預(yù)后。黑血磁共振成像（black blood imaging）序列成像充分抑制血流及腦脊液信號(hào)，實(shí)現(xiàn)了各向同性，可幫助進(jìn)一步理解病理生理學(xué)層面的問題。實(shí)踐證明，該技術(shù)可幫助鑒別MMD、顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、血管炎癥以及椎-基底動(dòng)脈發(fā)育不全[35]。

放射性核素檢測(cè)被認(rèn)為是對(duì)區(qū)域腦灌注情況定量評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography,SPECT）及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET），但其操作較為復(fù)雜，且檢測(cè)費(fèi)用昂貴，組織分辨率較差，在實(shí)際的臨床工作中的使用受到了限制。磁共振灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging, PWI）以及CT灌注成像在對(duì)MMD患者手術(shù)前后腦組織灌注情況的評(píng)估中發(fā)揮了一定的作用。近年來，已有多位學(xué)者利用其評(píng)估MMD患者早手術(shù)前后的腦灌注情況，另外隨著檢查技術(shù)水平的不斷提升，實(shí)現(xiàn)了一站式CT檢查，頭顱平掃、頭頸部CT血管造影（computed tomography angiography, CTA）、全腦灌注CT檢查（whole-brain computed tomography perfusion, WBCTP），可對(duì)存在缺血以及核心梗死區(qū)域的腦組織定量評(píng)估，通過對(duì)比手術(shù)前后腦灌注參數(shù)的變化進(jìn)而評(píng)估手術(shù)的有效性。Sasagawa等[36]對(duì)比了MMD與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的灌注參數(shù)，結(jié)果顯示MMD患者的CT灌注具有一定的特征，即腦血容量（cerebral blood volume, CBV）的顯著增高，術(shù)后平均通過時(shí)間（mean transit time, MTT）明顯改善，這可能是由于MMD與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者之間的側(cè)支循環(huán)以及代償機(jī)制不同所致。

5 診斷

MMD診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]：(1)顱內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈終末段和（或）大腦前動(dòng)脈起始段、大腦中動(dòng)脈起始段嚴(yán)重狹窄或閉塞；(2)動(dòng)脈期閉塞動(dòng)脈附近存在異常血管網(wǎng)；(3)單側(cè)或雙側(cè)病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：需排除以下疾病所致的腦血管?。簞?dòng)脈粥樣硬化、腦膜炎、腦腫瘤、自身免疫性疾病、唐氏綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、顱腦外傷、頭部放射線照射及其他原因。值得注意的是，MMD患者中頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)末端部分的狹窄變化不總是很明顯的，狹窄也可發(fā)生于大腦中動(dòng)脈水平段。

6 治療

目前，尚無有效藥物可以有效阻止MMD的自然發(fā)展，目前常用的內(nèi)科治療旨在預(yù)防和治療疾病發(fā)生過程中的一些繼發(fā)性并發(fā)癥，包括抗血小板藥物、抗癲癇藥物等。近年來，外科血運(yùn)重建技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到兒童及成人MMD患者治療中，目的是建立顱內(nèi)-顱外吻合通路，以改善缺血區(qū)域腦灌注及患者的神經(jīng)功能，預(yù)防未來缺血性或出血性卒中等不良后果[37]。MMD的手術(shù)類型可分為三類：直接血運(yùn)重建術(shù)、間接血運(yùn)重建術(shù)以及聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)。直接血運(yùn)重建術(shù)常為顳淺動(dòng)脈（superficial temporal artery, STA）額支或顳支與大腦中動(dòng)脈M4段之間的吻合，優(yōu)點(diǎn)是缺血區(qū)域的腦灌注可以在術(shù)后立即得到改善，但搭橋術(shù)后需要對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)的管理，因?yàn)樾g(shù)后腦血流動(dòng)力學(xué)的急劇變化，可能誘發(fā)腦高灌注綜合征，尤其在手術(shù)前患有嚴(yán)重缺血的患者[2,37]。術(shù)后短暫神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率5%～15%，術(shù)后出血的發(fā)生率約1.7%，另外少于2%的MMD可以觀察到旁路閉塞[38-39]。而且，直接血運(yùn)重建術(shù)的實(shí)施更依賴于外科醫(yī)生的操作技術(shù)。間接血運(yùn)重建術(shù)，包括腦-硬腦膜-動(dòng)脈貼敷術(shù) （encephalo-duro-arteriosynangiosis, EDAS），腦-顳肌貼敷術(shù)（encephalomyo-synangiosis, EMS）以及腦-硬腦膜-動(dòng)脈-肌肉貼敷術(shù)（encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis,EDAMS）等。該術(shù)式不需要進(jìn)行血管吻合，而是依賴血管化的組織如顳肌來促進(jìn)新的血管發(fā)育，更適用于供體和受體血管條件較差者，例如小兒患者或晚期MMD患者。由于手術(shù)時(shí)間短，重建區(qū)域血液流速低，從而減少了術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生，但間接血運(yùn)重建術(shù)的主要缺點(diǎn)是，新生血管可能需要3～4 個(gè)月的時(shí)間才能被觀察到[37]。聯(lián)合血運(yùn)重建是指同時(shí)使用直接和間接重建技術(shù)治療MMD，既可通過直接血運(yùn)重建術(shù)立即改善血流動(dòng)力學(xué)，并可隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生新生血管，進(jìn)一步改善灌注。盡管有研究[30]證明，與間接血運(yùn)重建術(shù)相比，直接血運(yùn)重建術(shù)減少了術(shù)后再出血和缺血性卒中發(fā)作等預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚不清楚聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)是否比直接血運(yùn)重建術(shù)更有臨床優(yōu)勢(shì)。

7 展望

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國的MMD患病率較日本及韓國略低，但仍需要進(jìn)行更大范圍的國內(nèi)流行病學(xué)研究證實(shí)。家族性MMD患者的遺傳基因研究可能有助于闡明MMD的發(fā)病機(jī)制，另外，隨著相關(guān)易感基因的發(fā)現(xiàn)，新的基因療法可能有助于預(yù)防易感性MMD患者疾病的發(fā)生及發(fā)展。由于MMD患者存在種族、年齡、臨床特征以及血管受累情況等方面的異質(zhì)性差異，因此針對(duì)不同種族之間，不同臨床類型的MMD患者需制定出更詳細(xì)的臨床治療指南及隨訪策略。