D-乳酸在關(guān)節(jié)假體周圍感染診斷中的作用與研究進(jìn)展

李智卓，時利軍，孫 偉

1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院骨科（北京 100029）

2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中日友好醫(yī)院骨科（北京 100029）

3.中日友好醫(yī)院骨壞死與關(guān)節(jié)保留重建中心（北京 100029）

關(guān)節(jié)置換術(shù)是終末期關(guān)節(jié)疾病的有效治療方式，隨著人口老齡化，人工關(guān)節(jié)置換的患者基數(shù)日益增大。隨著手術(shù)方式的不斷完善，關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)癥不斷減少，但仍無法完全避免，其中，關(guān)節(jié)假體周圍感染是術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。

文獻(xiàn)報道，關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的發(fā)生率超過2%，是關(guān)節(jié)置換術(shù)失敗的主要原因[2]，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一期翻修的治療費(fèi)用是初次關(guān)節(jié)置換的3.4倍，而二期翻修的治療費(fèi)用則是一期翻修的1.7倍[3]。目前雖然有一些預(yù)防手段如圍手術(shù)期應(yīng)用抗生素、使用抗生素骨水泥及抗菌涂層植入物等，可以降低關(guān)節(jié)假體周圍感染的發(fā)生率，但不能完全消除關(guān)節(jié)假體周圍感染[4]。關(guān)節(jié)假體周圍感染的早期診斷，有助于徹底消除病變，避免根治性治療，如一期或二期翻修。因此，當(dāng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)假體周圍感染時，及時診斷顯得格外重要[5]。然而，目前仍缺乏一種準(zhǔn)確、高效的方法，能夠及時的診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染[6]。

1 關(guān)節(jié)假體周圍感染的診斷方式

1.1 關(guān)節(jié)假體周圍感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前最被認(rèn)可的關(guān)節(jié)假體周圍感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，是由美國骨肌系統(tǒng)感染協(xié)會（Musculoskeletal Infection Society，MSIS）于2011年制定，該指南由2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和6項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)組成，符合任意1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或任意4項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為關(guān)節(jié)假體周圍感染。其中關(guān)節(jié)假體周圍感染主要標(biāo)準(zhǔn)為：①受累關(guān)節(jié)存在與假體相通的竇道；②2個或2個以上的假體周圍組織標(biāo)本培養(yǎng)出同一種致病菌。次要標(biāo)準(zhǔn)為：①C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率升高；②關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；③關(guān)節(jié)液多形核細(xì)胞比例增高；④存在膿液；⑤5個或5個以上高倍鏡視野中每一個視野中的白細(xì)胞均大于5個；⑥1次假體周圍組織標(biāo)本培養(yǎng)陽性[7]。

然而該指南仍存在一定缺陷：致病菌的培養(yǎng)時間較長，致使診斷周期延長，導(dǎo)致感染加重；膿液的觀察及組織病理切片的解讀等具有主觀性；靈敏度較低，即使不滿足MSIS診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不能完全排除關(guān)節(jié)假體周圍感染；臨床指標(biāo)較復(fù)雜，難以得到廣泛應(yīng)用[8]。

1.2 關(guān)節(jié)假體周圍感染的傳統(tǒng)診斷指標(biāo)

目前臨床上需要結(jié)合病史、癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查來確定關(guān)節(jié)假體周圍感染的診斷[1]。從關(guān)節(jié)假體周圍組織或關(guān)節(jié)液中連續(xù)培養(yǎng)出同種致病菌被認(rèn)為是診斷假體周圍感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但容易受到取材部位、培養(yǎng)基種類、培養(yǎng)方法、培養(yǎng)時間、抗生素的使用等客觀因素的影響[9]。一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素、血清降鈣素原等指標(biāo)，對關(guān)節(jié)假體周圍感染的診斷具有一定的幫助，但其容易受其他因素如系統(tǒng)性疾病、抗生素的使用及身體其他部位感染的影響，診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染的準(zhǔn)確性尚不能達(dá)到令人滿意的程度[10-11]。

1.3 關(guān)節(jié)假體周圍感染的新型診斷指標(biāo)

近年來，越來越多的研究表明在關(guān)節(jié)假體周圍感染的診斷中，關(guān)節(jié)液生物標(biāo)志物具有重要價值。關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、α-防御素、白細(xì)胞酯酶、白細(xì)胞介素-6及白細(xì)胞介素-8對診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染具有很高的敏感性，然而這些生物標(biāo)志物都存在于中性粒細(xì)胞中，在一些白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高的無菌條件下也可增加，如創(chuàng)傷后炎癥或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)疾病。相反，D-乳酸則是病原體特異性生物標(biāo)志物[12]。目前已有研究報道關(guān)節(jié)液中D-乳酸診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染具有較高的敏感性與特異性，有望成為一種新型關(guān)節(jié)液生物標(biāo)志物[13-14]。

2 D-乳酸臨床價值的研究現(xiàn)狀

乳酸可分為D-乳酸和L-乳酸，兩種乳酸互為同種異構(gòu)體。L-乳酸作為葡萄糖代謝的終產(chǎn)物，是人體內(nèi)乳酸的主要部分，廣泛存在于人體的血液和肌肉中[15]。D-乳酸在人體內(nèi)幾乎完全由細(xì)菌產(chǎn)生（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及真菌），是病原體特有的代謝物，可以在體液中檢測到，并用于感染的特異性診斷[16]。由于組織細(xì)胞缺乏D-乳酸脫氫酶，因此D-乳酸在人體內(nèi)代謝緩慢，關(guān)節(jié)液中D-乳酸水平可以利用酶學(xué)分光光度法檢測[17]。

2.1 D-乳酸與微生物感染

早在1989年，Smith等分析264份體液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)D-乳酸可作為感染標(biāo)志物用于檢測各個體腔的細(xì)菌感染，如胸腔、腹腔、關(guān)節(jié)腔等，即使用了抗生素治療，D-乳酸診斷細(xì)菌感染的敏感性仍可達(dá)79.7%，特異性可達(dá)99.5%，該研究認(rèn)為即使細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果為陰性，D-乳酸的升高仍能提示存在細(xì)菌感染[16]。Marcos等分析336份體液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)D-乳酸診斷腦脊液或漿膜腔積液細(xì)菌感染的敏感性可達(dá)96%，特異性可達(dá)88%，并認(rèn)為D-乳酸在區(qū)別感染性與非感染性疾病方面有重要價值[18]。Kortekangas等的研究發(fā)現(xiàn)，與關(guān)節(jié)外感染患者相比，膿毒癥關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液D-乳酸濃度顯著升高，這項(xiàng)研究為D-乳酸成為關(guān)節(jié)液中的一種感染標(biāo)志物奠定了基礎(chǔ)[19]。

2.2 D-乳酸診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染的臨床價值

Yermak等利用酶學(xué)分光光度法對148例關(guān)節(jié)液標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)D-乳酸作為關(guān)節(jié)液中的一種感染標(biāo)志物，準(zhǔn)確診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染38例（敏感性86.4% ，特異性80.8%），該研究進(jìn)一步將D-乳酸的診斷能力與關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞百分比、組織病理切片及假體周圍組織培養(yǎng)對比，發(fā)現(xiàn)D-乳酸的敏感性高于這些指標(biāo)，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因可能是樣本量不足[13]。

Karbysheva等同樣利用酶學(xué)分光光度法對224例關(guān)節(jié)液標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)D-乳酸診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染的敏感性為94.3%，特異性為78.4%。D-乳酸是定量測試而不是定性測試，該研究進(jìn)一步比較不同閾值下，D-乳酸診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染的準(zhǔn)確性，并確定D-乳酸最佳臨界值為1.3 mmol/L[14]。

2.3 關(guān)節(jié)液D-乳酸對不同病原菌的診斷價值

引起關(guān)節(jié)假體周圍感染的致病菌譜較為復(fù)雜，可由一種致病菌引起，也可能由多種致病菌引起。陳志等的研究發(fā)現(xiàn)，在引起關(guān)節(jié)假體周圍感染的致病菌譜中，革蘭氏陽性菌多見，但由革蘭氏陰性菌引起的關(guān)節(jié)假體周圍感染的患者在逐年增多[20-23]。Yermak等的研究中，23份關(guān)節(jié)液細(xì)菌培養(yǎng)陽性，病原菌包括低毒力病原菌10例（凝固酶陰性葡萄球菌）、高毒力病原菌13例（金黃色葡萄球菌、鏈球菌、革蘭氏陰性桿菌、腸球菌及脆弱擬桿菌）。該研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)陰性的關(guān)節(jié)假體周圍感染中，D-乳酸的平均濃度顯著低于培養(yǎng)陽性的關(guān)節(jié)假體周圍感染，而顯著高于無菌性松動組。D-乳酸的平均濃度在高、低毒力病原菌組組間無顯著性差異，說明D-乳酸可作為一種判斷是否存在感染的生物標(biāo)志物，而且不受細(xì)菌毒力的影響[13]。但Karbysheva等的研究卻得出相反的結(jié)論，該研究中共有73份關(guān)節(jié)液細(xì)菌培養(yǎng)陽性，通過分析得出，在高毒力致病菌中，D-乳酸濃度顯著高于低毒力致病菌，而且在低毒力致病菌和培養(yǎng)陰性的關(guān)節(jié)假體周圍感染中，D-乳酸的平均濃度沒有顯著性差異，表明D-乳酸濃度很可能反映了致病菌的毒力及其微生物負(fù)荷[14]。目前關(guān)節(jié)液中D-乳酸濃度與細(xì)菌毒力之間的關(guān)系尚不明確，仍待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

目前，仍缺乏一種準(zhǔn)確、高效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能及時的診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染，準(zhǔn)確而快速地診斷可使患者及時得到恰當(dāng)?shù)闹委煟@得早期治愈，進(jìn)而降低醫(yī)療費(fèi)用。關(guān)節(jié)液D-乳酸對關(guān)節(jié)假體周圍感染診斷具有重要潛在價值，其檢測所需關(guān)節(jié)液用量少（50 μL）、檢測時間短（45 min）、費(fèi)用低、結(jié)果的靈敏度高[14]，特別適用于關(guān)節(jié)假體周圍感染的篩查，有望成為診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染的新型生物標(biāo)志物，在臨床上有較好的應(yīng)用前景。關(guān)節(jié)液D-乳酸診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染也存在不足之處，如關(guān)節(jié)液的獲取為有創(chuàng)操作，診斷特異性較低。將來仍需更多的研究投入來提高D-乳酸診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染的準(zhǔn)確性，進(jìn)而更好地服務(wù)于臨床。