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    新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實(shí)踐指南:證據(jù)評(píng)價(jià)(二)

    2021-09-06 02:36:22王永博羅麗莎蘆麗葉婁佳奡靳英輝
    醫(yī)學(xué)新知 2021年4期
    關(guān)鍵詞:指南領(lǐng)域文獻(xiàn)

    王永博,羅麗莎,蘆麗葉,婁佳奡,靳英輝

    1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心(武漢 430071)

    2.邯鄲市永年區(qū)婦幼保健院(河北邯鄲 057150)

    3.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(武漢 430081)

    自2019年12月以來,新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)迅速蔓延至全國(guó)以及全世界多個(gè)國(guó)家與地區(qū),對(duì)人類的健康與社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重的不良影響[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委于2020年1月23日公開發(fā)布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第三版)》[2],并于2020年8月19日更新至第八版[3]。世界衛(wèi)生組織2021年3月2日公布的數(shù)據(jù)顯示,全球現(xiàn)有確診病例114 140 104例,累計(jì)死亡病例2 535 520例[4]。本研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)WHO的快速建議指南手冊(cè)[5]基于間接證據(jù)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診斷與治療的快速建議指南》[6]。疫情暴發(fā)后國(guó)內(nèi)外針對(duì)COVID-19的大量臨床研究陸續(xù)發(fā)表,為COVID-19的臨床實(shí)踐管理提供了直接研究證據(jù)。這些證據(jù)推動(dòng)本團(tuán)隊(duì)更新《新型冠狀病毒肺炎藥物預(yù)防、診斷、治療與出院管理臨床實(shí)踐指南》(以下簡(jiǎn)稱指南)[7]。但在COVID-19特殊情形下,人力和時(shí)間都非常緊張,很多研究者并未進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì),只是選取日常臨床診療產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究,產(chǎn)生大量的非隨機(jī)干預(yù)性研究,其研究質(zhì)量參差不齊。因此,本文旨在全面評(píng)估指南中COVID-19藥物預(yù)防、治療部分的非隨機(jī)干預(yù)性研究(non-randomised studies of the effects of interventions,NRSI)的偏倚風(fēng)險(xiǎn),以期為COVID-19后續(xù)指南的制作及更新提供證據(jù)支持。

    1 資料與方法

    以下方法學(xué)部分均來自于已發(fā)表指南的相關(guān)內(nèi)容[7]。

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型為NRSI;②研究對(duì)象為確診為任何臨床類型的COVID-19的成年患者(≥18歲,不包括孕婦),其性別、種族、發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度等均不限;③干預(yù)措施為藥物治療,治療方式不限;④主要結(jié)局指標(biāo)為死亡率、危重轉(zhuǎn)化率、重癥監(jiān)護(hù)室的入住率或入住時(shí)間以及序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分,次要結(jié)局指標(biāo)為氧合指數(shù)/氧合血紅蛋白飽和度、RT-PCR檢測(cè)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性時(shí)間/比率、胸部或肺部影像學(xué)改善或病變吸收時(shí)間/比率、臨床改善時(shí)間、臨床治愈時(shí)間/比率、肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)、體溫/體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣的發(fā)生率/時(shí)間以及病毒載量。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的研究(保留信息最全面或最新的研究);②無法獲取全文的研究;③無法提取數(shù)據(jù)的研究;④非中英文的文獻(xiàn)。

    1.2 檢索策略

    檢索文獻(xiàn)類型限定為NRSI,其主要包括觀察性研究如病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究以及類試驗(yàn)。詳細(xì)檢索策略見已發(fā)表的系列文章(一)[8]。

    1.3 文獻(xiàn)篩選

    詳見已發(fā)表的系列文章(一)[8]。

    1.4 資料提取

    提取納入研究的基本信息,包括原始研究數(shù)量、納入研究類型、樣本量、主要結(jié)論等。數(shù)據(jù)提取完成后,2名研究者進(jìn)行交叉核對(duì)。

    1.5 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

    采用NRSI評(píng)價(jià)工具ROBINS-I(risk of bias in non-randomised studies of interventions)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。ROBINS-I為Cochrane協(xié)作網(wǎng)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具ROB1.0基礎(chǔ)上研發(fā),用于隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、類實(shí)驗(yàn)等多種非隨機(jī)研究類型干預(yù)效果的評(píng)價(jià)工具[9]。

    ROBINS-I是領(lǐng)域評(píng)估式工具[10-11],共有7個(gè)領(lǐng)域,分為干預(yù)分組前、干預(yù)分組時(shí)和干預(yù)分組后。干預(yù)分組前包括混雜偏倚、研究對(duì)象選擇偏倚。干預(yù)分組時(shí)為干預(yù)分類偏倚。干預(yù)分組后包括偏離既定干預(yù)的偏倚、缺失數(shù)據(jù)偏倚、結(jié)局測(cè)量偏倚和結(jié)果選擇性報(bào)告偏倚。每個(gè)領(lǐng)域都由多個(gè)信號(hào)問題組成,共計(jì)34個(gè)信號(hào)問題。先對(duì)各領(lǐng)域的特定信號(hào)問題作出“NA(不適用)/N(不是)/PN(可能不是)/Y(是)/PY(可能是)/NI(無信息)”的回答,然后進(jìn)一步形成該領(lǐng)域總偏倚風(fēng)險(xiǎn),最終形成總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

    總體偏倚評(píng)估原則:7個(gè)領(lǐng)域均為低風(fēng)險(xiǎn),則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”;若7個(gè)領(lǐng)域中至少存在一個(gè)中風(fēng)險(xiǎn),但不存在高和極高風(fēng)險(xiǎn)時(shí),則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“中”;若至少一個(gè)領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)高但無任何領(lǐng)域?yàn)闃O高風(fēng)險(xiǎn),則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”;7個(gè)領(lǐng)域中至少有一個(gè)領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)極高則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“極高”;若風(fēng)險(xiǎn)高或極高/不清楚/缺乏關(guān)鍵領(lǐng)域的相關(guān)信息則總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)“缺乏信息不能評(píng)估”。

    2 結(jié)果

    2.1 納入研究基本特征

    本文共納入40篇NRSI,其中前瞻性隊(duì)列研究5篇、回顧性隊(duì)列研究30篇、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)4篇、準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)1篇。研究主題涉及藥物預(yù)防、治療,其中中藥治療4篇、免疫治療16篇、抗病毒藥物20篇。研究人群涉及8個(gè)國(guó)家,其中中國(guó)23篇、意大利6篇、西班牙4篇、美國(guó)2篇、法國(guó)2篇、巴西1篇、古巴1篇、印度1篇。納入研究的基本特征見表1。

    2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

    ROBINS-I評(píng)價(jià)結(jié)果顯示40篇研究總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)均為“中”或“高”,其中15個(gè)研究(37.5%)總體風(fēng)險(xiǎn)“高”,25個(gè)研究(62.5%)總體風(fēng)險(xiǎn)“中”。結(jié)果顯示,ROBINS-I評(píng)價(jià)工具的7個(gè)領(lǐng)域中有3個(gè)偏倚域風(fēng)險(xiǎn)為“中”或“高”,其中15個(gè)研究(37.5%)混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”,25個(gè)研究(62.5%)混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)“中”,16個(gè)研究(40.0%)偏離既定干預(yù)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)“中”。7個(gè)領(lǐng)域中有2個(gè)偏倚域風(fēng)險(xiǎn)“低”,其中38個(gè)研究(95.0%)研究對(duì)象選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”,40個(gè)研究(100.0%)缺失數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”。結(jié)果選擇性報(bào)告的偏倚域雖然有38個(gè)研究(95.0%)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)“低”,但仍有1個(gè)研究(2.5%)偏倚風(fēng)險(xiǎn)“高”。7個(gè)領(lǐng)域中有4個(gè)領(lǐng)域存在評(píng)估信息不全、不清楚的現(xiàn)象,其中研究對(duì)象選擇偏倚域、干預(yù)分類偏倚域和偏離既定干預(yù)的偏倚域“無信息”各有2個(gè)研究(5.0%),結(jié)局測(cè)量的偏倚域有1個(gè)研究(2.5%)。具體評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

    表2 ROBINS-I工具評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2.ROBINS-I tool evaluation results

    3 討論

    隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)是評(píng)價(jià)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)。然而,臨床試驗(yàn)并非總能做到隨機(jī),NRSI在臨床治療性研究中比較常見,但容易造成研究結(jié)果受各種潛在偏倚的影響。本文采用ROBINS-I對(duì)納入的COVID-19藥物預(yù)防、治療類的NRSI進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示大部分文獻(xiàn)總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。

    本研究發(fā)現(xiàn),納入文獻(xiàn)的混雜偏倚風(fēng)險(xiǎn)均為“中”或“高”。大部分文獻(xiàn)僅簡(jiǎn)單提及兩組暴露前具有可比性,其中15個(gè)研究(37.5%)并未提及采用何種方法對(duì)關(guān)鍵混雜因素進(jìn)行控制,如采用分層分析標(biāo)準(zhǔn)化率分析或多因素分析等來控制混雜因素對(duì)結(jié)果的影響,即文獻(xiàn)沒有表明暴露組和非暴露組間均衡性如何,所以評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“高”。

    有研究顯示,患者年齡≥50歲、基礎(chǔ)疾病、肺部CT分級(jí)、發(fā)熱癥狀、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、消化道癥狀、潛伏期≥7 d、就醫(yī)延遲、居住環(huán)境差、個(gè)人防護(hù)差和吸煙史等均會(huì)影響COVID-19患者的治療效果和預(yù)后[52-54]。因此,評(píng)價(jià)不同干預(yù)措施的有效性和安全性時(shí),必須在研究設(shè)計(jì)階段對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行控制或調(diào)整,包括基線混雜因素和時(shí)變混雜因素。暴露前不同組間患者的一般特征,如年齡、臨床分型、合并癥等因素需組間均衡,否則將引起混雜偏倚,從而掩蓋或夸大干預(yù)措施的效果。

    本文結(jié)果顯示,有38個(gè)研究(95.0%)的研究對(duì)象選擇的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“低”,所有滿足標(biāo)準(zhǔn)的受試者都被包括在研究中,并且他們的隨訪開始時(shí)間與干預(yù)開始時(shí)間一致,僅有2個(gè)研究(5.0%)沒有提供條目相關(guān)信息,評(píng)價(jià)為“無信息”。納入的文獻(xiàn)中大多數(shù)研究明確表述了該研究遵循中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳和國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》試行第三版至第七版或世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《疑似新型冠狀病毒感染造成嚴(yán)重急性呼吸道感染的臨床處置指南》[55]或本國(guó)官方文件擬定的納排標(biāo)準(zhǔn)。

    本文納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)大多是回顧性隊(duì)列研究,大部分文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)是從病歷系統(tǒng)中采集的,并且這些數(shù)據(jù)都是實(shí)時(shí)記錄的,干預(yù)措施在隨訪前明確界定,不存在回憶偏倚。但我們需注意到,在臨床實(shí)際治療COVID-19過程中,患者常因常規(guī)治療/標(biāo)準(zhǔn)治療干預(yù)效果不佳加用或改用另一種治療措施,干預(yù)的分配若以最初的干預(yù)措施劃分,而未考慮到后續(xù)的病人換組,或因強(qiáng)烈的回憶偏倚導(dǎo)致干預(yù)分配出現(xiàn)較大錯(cuò)誤,就會(huì)產(chǎn)生暴露組與對(duì)照組的錯(cuò)誤分類。

    COVID-19的治療一般為綜合治療,納入的文獻(xiàn)中大部分研究者將常規(guī)治療/標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照組,常規(guī)治療/標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合待觀察干預(yù)措施作為觀察組進(jìn)行各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的比較。但部分文獻(xiàn)對(duì)常規(guī)療法或標(biāo)準(zhǔn)治療,并不予以具體說明或僅進(jìn)行簡(jiǎn)單描述,可能存在重要的伴隨干預(yù)措施組間不均衡的情況。本研究納入文獻(xiàn)的研究目的均為干預(yù)依從效應(yīng),其中16個(gè)研究(40.0%)顯示,干預(yù)的實(shí)施和依從性與預(yù)期有偏離,但對(duì)結(jié)局的影響很小,或重要伴隨干預(yù)措施組間不平衡,但采用了合適的統(tǒng)計(jì)方法分析干預(yù)實(shí)施和依從性效果,并考慮了可能影響結(jié)局的偏離,偏離既定干預(yù)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為“中”。

    本文所納入的文獻(xiàn),基線及隨訪數(shù)據(jù)較完整,或各組間缺失原因和比例相似,或采取了合適的統(tǒng)計(jì)分析方法處理缺失數(shù)據(jù),所以40個(gè)研究(100.0%)的缺失數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為“低”。

    本研究關(guān)注的主題是COVID-19的藥物預(yù)防和治療,關(guān)注指標(biāo)包括癥狀恢復(fù)時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、胸部或肺部影像學(xué)改善時(shí)間、退熱時(shí)間和住院天數(shù)等。5個(gè)研究(12.5%)顯示結(jié)局的測(cè)量與預(yù)先計(jì)劃一致,沒有選擇性分析和報(bào)告結(jié)果的跡象。34個(gè)研究(85.0%)顯示沒有從多個(gè)分析中選擇報(bào)告結(jié)果的跡象。只有1個(gè)研究(2.5%)因文章中信息太少無法做出判斷。所納入文獻(xiàn)整體而言,干預(yù)組間結(jié)局測(cè)量方法可比,即使無法實(shí)施盲法,結(jié)局測(cè)量不太可能因知曉研究對(duì)象接受的干預(yù)而受到影響或結(jié)局評(píng)估者不知曉研究對(duì)象接受的干預(yù),結(jié)局測(cè)量的所有誤差與干預(yù)狀態(tài)無關(guān)。

    本研究納入文獻(xiàn)的干預(yù)方式主要為抗病毒藥物治療、免疫治療和中藥治療等。多個(gè)研究顯示,洛匹那韋/利托那韋在COVID-19患者中有良好的治療效果,體現(xiàn)在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、肺部影像學(xué)改善時(shí)間或體溫復(fù)常時(shí)間方面短于對(duì)照組[14-16],與相關(guān)指南推薦的一致[56]。而有研究顯示,在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面,洛匹那韋/利托那韋組長(zhǎng)于對(duì)照組,并且不良反應(yīng)也高于對(duì)照組[13,17]。因此本指南暫不推薦洛匹那韋/利托那韋治療任何類型的COVID-19患者[7]。李曠宇等研究顯示,與常規(guī)抗病毒治療(奧司他韋、阿比多爾、洛比那韋/利托那韋)相比,清肺排毒湯加常規(guī)抗病毒藥物治療組的住院時(shí)間、退熱時(shí)間、肺部CT好轉(zhuǎn)時(shí)間均顯著縮短[47]。因此,本指南指出輕型、普通型COVID-19患者可考慮使用清肺排毒湯治療,這與我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)最新版診療方案的推薦意見一致[56]。

    本文納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)大多是回顧性隊(duì)列研究,設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、研究納入病例數(shù)少、混雜因素多,得出的結(jié)論可靠性受到一定的影響,但其滿足了COVID-19疫情背景下對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的需求,仍可為后續(xù)開展COVID-19前瞻性病例對(duì)照研究、病毒陰轉(zhuǎn)規(guī)律探索等提供一些借鑒與參考。由于指南的檢索日期截至 2020 年 7 月 8日,隨著突發(fā)事件的發(fā)展,未來會(huì)獲得更多的數(shù)據(jù)和資源,故后續(xù)證據(jù)可能會(huì)發(fā)生變化。

    綜上所述,雖然指南基于NRSI的相關(guān)證據(jù)對(duì)COVID-19患者的治療給出了推薦意見,但部分結(jié)論尚不能確定,仍需大樣本、長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。

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