特發(fā)性肺纖維化治療進(jìn)展

郭友芳 張薇 馮明發(fā) 王夢(mèng)瑤

作者單位：150000 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

特發(fā)性肺纖維化(IPF)病因尚未明確，臨床常表現(xiàn)為干咳、逐漸加重的呼吸困難，查體可聞及雙肺底Velcro雜音，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)并排除如藥物、接觸環(huán)境、結(jié)締組織疾病等已知原因即可以診斷疾病。IPF具有進(jìn)展性，可導(dǎo)致肺部瘢痕形成，臨床上的典型特征是急性加重，進(jìn)展到呼吸衰竭、肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高[1-2]。IPF中位生存期一般為三年，其預(yù)后要差于結(jié)締組織病相關(guān)性肺纖維化(connective tissue disease related IPF,CTD-IPF)[3-5]。1990年至2017年間，全球ILD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)且男性發(fā)病率高于女性[6]。隨著醫(yī)療水平進(jìn)步，其診斷率有所提高，IPF在我國(guó)臨床中越來越常見。IPF形成涉及復(fù)雜炎癥過程及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，主要步驟為肺泡炎癥后損傷修復(fù)異常導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞分泌大量纖維化因子致使肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞過度釋放細(xì)胞外基質(zhì)，可破壞正常肺組織形成瘢痕，引起彌散量下降等一系類臨床癥狀，因此IPF的治療也緊緊圍繞炎癥與纖維化形成過程。

主要藥物治療

一、激素與免疫抑制劑

臨床常見的皮質(zhì)類固醇激素主要指糖皮質(zhì)激素，具有對(duì)抗炎癥、促進(jìn)炎癥吸收、防止炎癥進(jìn)展等作用,尤其應(yīng)用于IPF急性加重的患者，皮質(zhì)類固醇激素至今仍被廣泛用于IPF的臨床治療，激素有一定副作用如導(dǎo)致消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、離子紊亂等，因此對(duì)激素治療應(yīng)綜合利弊，個(gè)體化用藥。傳統(tǒng)治療中免疫抑制劑常與激素聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)用于治療IPF少見，隨著一些新藥物的出現(xiàn)免疫抑制劑也逐漸被代替，現(xiàn)有資料均不推薦其用于IPF治療。2011年指南[7]對(duì)皮質(zhì)類固醇和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療表示否定。2019年日本一項(xiàng)回顧性研究[8]表明急性加重IPF患者使用全身激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療與單獨(dú)使用激素相比住院死亡率和無呼吸機(jī)天數(shù)(ventilator-free days，VFDs)并沒有改善。上述研究結(jié)果表明，聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療并未提高治療效果，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。

二、抗凝治療

IPF引起肺組織損傷可激活凝血系統(tǒng)有形成微血栓風(fēng)險(xiǎn)，由于近些年的深入研究，對(duì)于抗凝治療的看法也有一些變化，現(xiàn)有資料多持否定態(tài)度，對(duì)于伴有其他使用適應(yīng)癥的抗凝治療尚未有定論，因此對(duì)選擇抗凝治療應(yīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎，尤其是針對(duì)具有出血傾向的患者如消化道出血、咯血、凝血時(shí)間重度延長(zhǎng)的患者等，需要謹(jǐn)慎評(píng)估全身狀況，選擇最佳治療方案。2005年Kubo等[9]研究表明血漿D-二聚體水平高低與IPF急性加重患者的死亡率有關(guān)，抗凝治療可提高患者生存率。2016年Kreuter等[10]研究顯示，與未接受抗凝治療患者相比接受抗凝藥物患者發(fā)生疾病進(jìn)展的比例顯著增加(37.9%對(duì)57.4%，P=0.0097)，表明使用抗凝劑治療合并癥可對(duì)IPF產(chǎn)生不利影響。

三、抗纖維化藥物

1.干擾素

干擾素具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，其中干擾素-γ參與炎癥形成過程，進(jìn)而可抑制纖維細(xì)胞形成，多年來對(duì)于干擾素的研究一直進(jìn)行，不同研究者研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。King等[11]在2009年進(jìn)行了一項(xiàng)干擾素-1b對(duì)IPF生存的影響研究結(jié)果表明該藥物并不能改善IPF和輕度肺功能損傷患者的生存率，因此不推薦其治療IPF。2019年Vu等[12]研究結(jié)果表明干擾素-γ和吡菲尼酮聯(lián)合治療可能對(duì)正常人及IPF成纖維細(xì)胞有協(xié)同抗纖維化作用，因此其可能是一種新的治療方案。干擾素治療IPF的有效性、安全性需要更大量樣本的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.秋水仙堿

秋水仙堿是臨床用于治療痛風(fēng)的一種常見藥物，多年前發(fā)現(xiàn)其可抑制巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖。大量秋水仙堿聯(lián)合強(qiáng)的松治療的輕中度IPF患者呼吸困難有改善且嚴(yán)重的副反應(yīng)更少，聯(lián)合兩種藥物可以作為一個(gè)治療IPF有效的選項(xiàng)，其價(jià)格低廉，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕，是有效的治療方法[13]。近年來秋水仙堿治療IPF的研究很少進(jìn)行，目前治療IPF有效的證據(jù)較少且鮮有其對(duì)治療重癥患者的有效性及安全性的報(bào)道。

3.吡菲尼酮

吡非尼酮是一種小分子口服藥物，具有抗炎、抗纖維化效果，現(xiàn)已在日本、歐洲和美國(guó)等國(guó)家被批準(zhǔn)用于IPF治療[14]，它也是一種抗腫瘤藥物可干擾致纖維化細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF)-β形成。在一項(xiàng)2014年III期臨床試驗(yàn)中，服用吡菲尼酮組中用力肺活量(forced vital capacity,FVC)無下降患者比例與服用安慰劑組患者相比增加了132.5%(P<0.001)，6分鐘步行試驗(yàn)的下降減少(P=0.04),提高了無進(jìn)展生存期(P<0.01)，吡菲尼酮可將死亡或疾病進(jìn)展的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57，95%CI(0.43～0.77),P<0.001)，表示吡菲尼酮可緩解IPF患者疾病進(jìn)展，改善患者肺功能、運(yùn)動(dòng)耐受以及無進(jìn)展生存期[14-15]。吡菲尼酮抗纖維化機(jī)制目前尚未完全清楚，2015年指南[16]表明吡菲尼酮可減少成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成從而起到抗纖維化的作用。近期一項(xiàng)來自韓國(guó)的前瞻性臨床試驗(yàn)[14]表明吡菲尼酮對(duì)中晚期及非中晚期的特發(fā)性肺纖維化患者均有穩(wěn)定肺功能及改善主觀癥狀的作用，并且具有一定安全性。目前吡菲尼酮的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)基本趨于成熟，綜合其療效、依從性可觀，是臨床IPF治療最佳選擇，因此對(duì)于臨床存在適應(yīng)癥無禁忌癥的患者均可接受此藥物治療。

4.尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布早期被用于腫瘤治療，是一種酪氨酸激酶抑制劑，后研究者發(fā)現(xiàn)其可阻斷IPF發(fā)病機(jī)制中的重要步驟，尼達(dá)尼布可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖，從而減輕纖維化的進(jìn)展，遂可用于IPF的治療。2018年Yoon等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于尼達(dá)尼布治療晚期特發(fā)性肺纖維化療效和安全性的研究，提示尼達(dá)尼布治療進(jìn)展組的療效和安全性與非進(jìn)展組相當(dāng)，但進(jìn)展組停藥率較高，其可能原因是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展期本身導(dǎo)致。同年Varone等[18]的臨床研究表明：尼達(dá)尼布治療多數(shù)患者是安全的，雖然常出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，但通常為輕度到中度，可以考慮減少劑量以減輕不良反應(yīng)從而獲得更好的耐受性。2019一項(xiàng)薈萃分析[19]尼達(dá)尼布治療IPF療效研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，尼達(dá)尼布能顯著提高患者FVC及一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)，并且其治療也可明顯緩解患者病情急性進(jìn)展(WMD=0.66，95%CI(0.48，0.93)，P=0.02)，說明尼達(dá)尼布治療IPF有效。目前臨床上鮮有對(duì)吡菲尼酮和尼達(dá)尼布治療效果差別的研究，這兩種藥物上市有效推進(jìn)了IPF的治療，一定程度上緩解病情，使IPF患者受益，且其不良反應(yīng)輕微，是現(xiàn)階段證明有效的IPF治療關(guān)鍵藥物。

5.伊馬替尼

伊馬替尼作為一種抗腫瘤藥物安全性得到研究證實(shí)，臨床多用于消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，它與尼達(dá)尼布也同樣也是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制成纖維細(xì)胞增殖分化，具有潛在纖維化作用。2010年Daniels等[20]研究對(duì)輕度中度IPF患者隨訪96周，結(jié)果顯示與安慰劑相比，伊馬替尼對(duì)患者肺功能改善及死亡時(shí)間沒有顯著效果，對(duì)48周、72周、96周用力肺活量及一氧化碳彌散量變化均無影響，提示伊馬替尼并不能改善輕、中度IPF患者肺功能及生存期。近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)伊馬替尼治療IPF的研究非常少見，其是否可以有效治療IPF尤其是重癥患者還需更多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

6.抗蛋白酶制劑

IPF纖維化過程中形成過量細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matri，ECM)沉積可損傷正常肺組織，基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一個(gè)大家族，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)和大量非基質(zhì)蛋白，IPF發(fā)生可與基質(zhì)MMPs與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑失衡相關(guān)，MMPs可能是IPF治療的新靶點(diǎn)。在IPF血液和肺樣本中MMP-1、MMP-7、MMP-8和MMP-9水平升高[21]。Maldonado[22]等研發(fā)現(xiàn)IPF患者血清MMP28濃度與DLCO呈顯著的負(fù)相關(guān)，表明MMP28可有助于IPF診斷。抗蛋白酶治療的研究尚處于初步階段，國(guó)內(nèi)外尚未開展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，其有效性、安全性還需要進(jìn)一步深入研究得出結(jié)論，我們期待更多研究，開展為IPF治療提供新方法。

四、抗氧化藥治療

乙酰半胱氨酸(neuro associative conditioning,NAC)臨床上常用于多種肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張等疾病的化痰治療，是一種粘液溶解劑，具有抗氧化作用。2019年曹路等[23]研究結(jié)果顯示NAC可提高氧分壓、改善肺功能、降低炎癥因子指標(biāo)。最近一項(xiàng)Meta分析[24]研究納入382例患者，結(jié)果顯示NAC聯(lián)合吸入布地奈德治療與對(duì)照組(單獨(dú)使用激素)相比，患者的呼吸困難評(píng)分降低 [MD=-0.12，95%，CI： (-0.21，-0.04)，P=0.005]，PaO 2升高[MD=5.27，95%CI： (3.80，6.74)，P<0.00001]，表明NAC聯(lián)合治療改善癥狀及血氧水平效果顯著。NAC服用方便，不良反應(yīng)輕微，價(jià)格適中，與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用可改善患者臨床癥狀、抗纖維化形成過程從而提高治療效果，是臨床輔助聯(lián)合治療IPF的較佳選擇。

五、分子生物學(xué)研究新進(jìn)展

一直以來各學(xué)科對(duì)基因組學(xué)的研究都是經(jīng)久不衰的熱點(diǎn)，具有廣闊前景，基因治療是IPF治療突破性進(jìn)展的新希望，是未來IPF治療研究的重要課題?；蛑委熓菍⒄；?qū)塍w內(nèi)從根源糾正致病基因及其表達(dá)，IPF基因治療靶點(diǎn)涉及各種致纖維化因素如細(xì)胞因子表達(dá)等，隨著研究的深入，靶點(diǎn)不斷更新。細(xì)胞因子是一大類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡，參與免疫炎癥反應(yīng)的小分子蛋白，在呼吸系統(tǒng)、風(fēng)濕系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、感染疾病形成過程中都發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子存在，肺纖維化過程中多種細(xì)胞因子參與成纖維細(xì)胞形成，多年來對(duì)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)也用于多種系統(tǒng)疾病治療，并取得良好效果，它們?cè)贗PF診治過程中的作用也有新進(jìn)展。細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素(IL)、生長(zhǎng)因子(GF)、腫瘤壞死因子(TNF)等等。在大鼠模型中，抑制白介素-11可有效減少甚至逆轉(zhuǎn)IPF的肺纖維化[25]。Kobayashi等[26]進(jìn)行一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，分泌性IgA (SIgA)(黏膜表面分子)可與A549細(xì)胞(肺泡上皮細(xì)胞的替代材料)表面結(jié)合，顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、(TGF)-β和IL-8(IPF發(fā)病機(jī)制中的重要細(xì)胞因子)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)IPF進(jìn)程，與對(duì)照肺中的A549細(xì)胞相比，IPF患者肺中A549細(xì)胞高表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)/CD71，用小干擾RNA(siRNA)針對(duì)TfR/CD71進(jìn)行轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)降低其表達(dá)，然后用SIgA刺激，由TfR/CD71 siRNA處理后的細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A、TGF-β1和白細(xì)胞介素-8顯著減少，這些結(jié)果表明，肺泡上皮中的TfR/CD71參與了由SIgA刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。最近Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn)在IPF患者和博萊霉素(BLM)誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型的肺組織中，一種富含成纖維細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白(TXNDC5)升高，TXNDC5通過直接結(jié)合、穩(wěn)定肺成纖維細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)來增強(qiáng)TGFβ1信號(hào)，從而促進(jìn)纖維生成。誘導(dǎo)滅活Txndc5基因的成纖維細(xì)胞減輕了BLM誘導(dǎo)的肺纖維化和肺功能惡化的進(jìn)程，因此，靶向干預(yù)TXNDC5可能是一種新的治療方案。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)與正常人肺成纖維細(xì)胞相比，IPF來源的成纖維細(xì)胞的CEBPA基因(CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α)表達(dá)顯著降低。正常人肺成纖維細(xì)胞中的CEBPA基因敲除增強(qiáng)了成纖維細(xì)胞促纖維化的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，通過瞬時(shí)轉(zhuǎn)染在IPF來源的成纖維細(xì)胞中過度表達(dá)CEBPA顯著降低促纖維化基因表達(dá)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積。上述研究使用基因轉(zhuǎn)染、誘導(dǎo)滅活技術(shù)干擾(增加或降低)基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞因子，提示治療新靶點(diǎn)。現(xiàn)階段基因治療尚處于動(dòng)物模型、體外實(shí)驗(yàn)階段，迫切需要更多論據(jù)證明IPF基因治療的有效性早日應(yīng)用于臨床，使患者受益。

肺移植與體外膜氧合(ECMO)

多年來肺移植用于經(jīng)積極治療無效的呼吸系統(tǒng)終末期疾病，也是唯一治愈IPF的辦法，成為IPF患者最后的希望，隨著技術(shù)水平進(jìn)步，更多人接受肺移植治療。Ranganath等[29]認(rèn)為在接受單側(cè)肺移植和雙側(cè)肺移植的受者中，兩種手術(shù)患者總體生存率是相似的。單肺移植無疑可以節(jié)省肺源，我們期待更多實(shí)驗(yàn)成果發(fā)表指導(dǎo)肺移植選擇。ECMO是體外人工設(shè)備，可代替肺氧合與循環(huán)功能，幫助患者度過危急時(shí)刻爭(zhēng)取治療時(shí)間，用于維持心肺系統(tǒng)危重癥患者生命，是一種有效的生命支持治療，可用于IPF患者的肺移植手術(shù)和手術(shù)前準(zhǔn)備，但其價(jià)格昂貴限制了應(yīng)用。

結(jié) 語

隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，IPF的診治有一些進(jìn)展如吡啡尼酮、尼達(dá)尼布的使用，一定程度上改善患者病情，但其獲益仍然有限，目前還沒有治療突破性進(jìn)展，一些新型治療，如抗蛋白酶制劑及基因治療尚未廣泛應(yīng)用于臨床治療。由于此病個(gè)體間差異較大，患者心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，病情預(yù)測(cè)較為困難，全球尚無對(duì)疾病危險(xiǎn)分層的共識(shí)及治愈疾病的方法，IPF無疑已經(jīng)成為威脅到我國(guó)乃至全球公共衛(wèi)生的公敵，因此尋找更有效治療方法刻不容緩，未來IPF研究應(yīng)著重于疾病嚴(yán)重程度分層和更為有效的個(gè)體化疾病治療方案。