膈肌移動(dòng)度及其衍生超聲指標(biāo)預(yù)測(cè)機(jī)械通氣撤機(jī)時(shí)機(jī)的研究現(xiàn)狀

劉心佳 王俊峰

作者單位：150001 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科

機(jī)械通氣(mechanical ventilation,MV)是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)中常規(guī)的生命支持系統(tǒng)，但這種干預(yù)措施仍具有一定風(fēng)險(xiǎn)：許多進(jìn)行MV患者可以在3天內(nèi)拔管，其中約30%的人會(huì)面臨撤機(jī)失敗的風(fēng)險(xiǎn)[1]，且隨著MV時(shí)間的延長(zhǎng)，其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增高，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)能夠大幅度提升脫機(jī)成功率的撤機(jī)方案。目前臨床上已有自主呼吸試驗(yàn)(spontaneous breathing trial,SBT)可用于預(yù)測(cè)拔管結(jié)果，然而，仍有高達(dá)25%左右的撤機(jī)失敗率[2]，故這一基于評(píng)估膈肌功能預(yù)測(cè)撤機(jī)結(jié)局的敏感指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步探索和完善。目前普遍認(rèn)為撤機(jī)失敗的因素包括呼吸機(jī)驅(qū)動(dòng)不足、呼吸頻率增加、心力衰竭和吸氣肌無(wú)力及疲勞等，膈肌作為主要的呼吸肌，一系列臨床研究[3-5]已證明其功能障礙(ventilator-induced diaphragmatic dysfunction,VIDD)是撤機(jī)困難的重要原因，另外，在動(dòng)物研究[6-7]中顯示MV時(shí)間在6～12小時(shí)內(nèi)即可誘發(fā)VIDD，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，表現(xiàn)出更明顯的時(shí)間依賴(lài)性[8]。因此，在MV時(shí)間延長(zhǎng)所致的撤機(jī)失敗患者中，如果能找到一種可靠方法評(píng)估膈肌功能，即可早期預(yù)測(cè)撤機(jī)的時(shí)間。使用超聲波來(lái)評(píng)估呼吸肌泵功能是一種新型的測(cè)量方式，床旁超聲檢查作為一種通用、無(wú)創(chuàng)且無(wú)輻射的檢查手段，已廣泛用于ICU人群中，更是可視化ICU患者呼吸肌的首選影像學(xué)方法，這是其它評(píng)估膈肌功能手段無(wú)法替代的優(yōu)勢(shì)，而膈肌移動(dòng)度(diaphragmatic excursion,DE)是評(píng)估膈肌功能中最基礎(chǔ)的超聲指標(biāo)，本文就DE及其衍生超聲指標(biāo)對(duì)撤機(jī)的應(yīng)用價(jià)值與不足及其未來(lái)的應(yīng)用前景作一綜述，為后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)化撤機(jī)方案的制定提供新的思路。

基本參數(shù)-DE

DE是用相控陣或低頻凸陣探頭(2～5 MHz)測(cè)量，取半臥位(床頭抬高30°～45°)，探頭指示點(diǎn)位于鎖骨中線(xiàn)肋弓正下方大約距腹正中線(xiàn)30°～45°進(jìn)行觀察，膈肌是覆蓋肝臟和脾臟表面的一條明亮的光滑線(xiàn)，首先在B型超聲下找到膈肌位置，然后切換到M模式下進(jìn)行測(cè)量：在吸氣過(guò)程中，隨著膈肌向指示點(diǎn)方向移動(dòng)，取樣線(xiàn)應(yīng)盡可能垂直于膈頂?shù)倪\(yùn)動(dòng)方向，掃描速度最好調(diào)整到10 mm/s左右，以便在一幅圖像中涵蓋至少三個(gè)呼吸周期。在深吸氣期間，DE在正常女性中的閾值大于3.6 cm，正常男性中的閾值大于4.7 cm[9]。由于脾臟受胃泡氣體影響而聲窗受限，要想獲得左側(cè)膈肌清晰的圖像存在一定難度，既往研究對(duì)其評(píng)價(jià)褒貶不一。右側(cè)DE測(cè)量的準(zhǔn)確性與觀察者內(nèi)部和觀察者之間的高可靠性相關(guān)[9]。在健康患者中，DE與衡量膈肌壓力產(chǎn)生能力的指標(biāo)(例如：跨膈壓、顫搐性跨膈壓、跨膈壓的壓力-時(shí)間乘積)之間存在中度相關(guān)性[10]，但在MV患者中，與其壓力產(chǎn)生能力的指標(biāo)相關(guān)性較差，但與脫機(jī)結(jié)果相關(guān)性良好(DE越大，撤機(jī)成功的可能性越大)[11]。DE的測(cè)量時(shí)間點(diǎn)不同，測(cè)量條件不同，測(cè)量人群不同，所得到的結(jié)果有所差異。有文獻(xiàn)[12]顯示只有在患者SBT中測(cè)量DE才有意義。若在其它條件下測(cè)量，膈肌的主動(dòng)收縮與被動(dòng)移位則無(wú)法區(qū)分。Zhang等[13]在30 minSBT中，采用低水平壓力支持通氣(pressure support ventilation，PSV)模式進(jìn)行SBT，用右側(cè)DE對(duì)慢阻阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺)患者拔管結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估有25例拔管成功，12例拔管失敗，DE30(SBT開(kāi)始后30 min時(shí)的DE)和Δ DE30-5(在SBT開(kāi)始后的前5 min～30 min的DE差異)的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積(area under the curve,AUC)，AUC分別為0.762、0.835，拔管成功的下限值分別為DE30>1.72 cm、Δ DE30-5>0.16 cm，其敏感度分別為76%、84%，特異度分別為75%、83.3%。但是，Kim等[3]在1 hSBT中采用T管試驗(yàn)對(duì)89名患者進(jìn)行了DE的測(cè)量評(píng)估，并將VIDD定義為DE<10 mm，結(jié)果顯示VIDD與撤機(jī)失敗相關(guān)，但其預(yù)測(cè)性能較差(AUC=0.61)。然而,使用同樣的VIDD標(biāo)準(zhǔn)，另一項(xiàng)研究[14]認(rèn)為VIDD與拔管失敗之間沒(méi)有聯(lián)系。有趣的是，當(dāng)在2h SBT中的前30 min進(jìn)行DE的測(cè)量，同時(shí)也以上述的標(biāo)準(zhǔn)定義VIDD，該閾值的預(yù)測(cè)性能似乎較前者明顯更高一些，AUC=0.88[15]。在一項(xiàng)有關(guān)患者呼吸肌超聲的敘述性綜述[16]結(jié)果顯示，對(duì)于心臟手術(shù)后單側(cè)膈肌麻痹患者，當(dāng)對(duì)側(cè)膈肌達(dá)患者最大吸氣量，且DE>25 mm時(shí)可立即拔管。然而，值得注意的是，在最近的一項(xiàng)191例成功通過(guò)SBT患者的研究[17]中發(fā)現(xiàn)DE與拔管失敗無(wú)關(guān)。這表明一旦SBT成功完成，拔管結(jié)果主要取決于除膈肌功能外的其他因素。近期有一項(xiàng)評(píng)論性文章[18]進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)，即用DE在拔管失敗與拔管成功的患者之間測(cè)得的VIDD均無(wú)差異，只有具有自主咳嗽能力的才是拔管成功的獨(dú)立因素。

DE的衍生公式

一、ULDIMex=(a+b)c/2

DE的測(cè)量如前述所示，公式中a對(duì)應(yīng)的是吸氣階段的時(shí)間，b對(duì)應(yīng)的是呼氣階段的時(shí)間，c對(duì)應(yīng)的是最大吸氣時(shí)的DE，代入公式即可得到成功撤機(jī)的預(yù)測(cè)指標(biāo)-ULDIMex的值。這項(xiàng)研究[19]招募了114例進(jìn)行有創(chuàng)MV支持患者，均在SBT前進(jìn)行測(cè)量，其中86例(76%)已成功撤機(jī)。該公式具有較好的預(yù)測(cè)效能：成功撤機(jī)的患者ULDIMex的臨界值大于4.06 cm/s，靈敏度為92.8%，特異度為63.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value，PPV)為45.6%，陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV)為96.5%，還有極好的負(fù)性似然比(likelihood ratio，LR>-4.06)。

二、 p=1/[1+e-(-5.625+17.689×ΔDE30-5+1.802×DE30)]

DE5、DE30分別代表的是在SBT開(kāi)始后的前5 min、30 min的右側(cè)DE，ΔDE30-5=DE30-DE5，代入公式即可得到撤機(jī)成功的概率(P)。該撤機(jī)概率方程的提出量化了撤機(jī)成功的概率值，且極大簡(jiǎn)化了DE測(cè)量的盲目性，也具有良好的預(yù)測(cè)效能。這項(xiàng)研究[13]的創(chuàng)新之處在于提出了有關(guān)DE的預(yù)測(cè)概率方程，并且對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)上的評(píng)估，即拔管成功的預(yù)測(cè)閾值為p>0.626，其相應(yīng)的AUC、敏感度、特異度分別為0.867、92%、83.3%。

DE的衍生指標(biāo)

一、 膈肌收縮速度(speed of diaphragmatic contraction，DCS)

沿M模式進(jìn)行垂直軸測(cè)量，DCS表示從基線(xiàn)(吸氣開(kāi)始時(shí))到峰值DE的斜率(cm/s)。DCS是一個(gè)較新的撤機(jī)參數(shù)，它是從2017年7月份第一篇相關(guān)的研究正式發(fā)表之后，才陸續(xù)有相關(guān)的研究對(duì)該指標(biāo)進(jìn)一步探索評(píng)估。最初的研究[20]評(píng)估了上呼吸機(jī)和沒(méi)上呼吸機(jī)的兩組人群DCS的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤測(cè)量，分別為0.72vs0.82、0.15vs0.15。隨后，有四項(xiàng)研究[21-24]針對(duì)DCS的預(yù)測(cè)效能方面展開(kāi)了研究，得出兩種完全不同的結(jié)論，其中三項(xiàng)研究[21-23]持支持態(tài)度，而另一項(xiàng)[24]研究持反對(duì)態(tài)度，該研究對(duì)73例MV的患者進(jìn)行了檢查，結(jié)果顯示DCS在預(yù)測(cè)撤機(jī)結(jié)果方面表現(xiàn)不佳，就拔管結(jié)局而分成的兩組患者之間，其在輔助呼吸模式(assisted/controlled ventilation，A/C)、SBT及拔管后的DCS均無(wú)顯著性差異(P均<0.05)。而持支持態(tài)度的研究得出的評(píng)估數(shù)據(jù)略有不同：Banerjee等[22]發(fā)現(xiàn)DCS是在當(dāng)時(shí)現(xiàn)有的膈肌超聲的撤機(jī)指標(biāo)中最佳的，該研究結(jié)果顯示DCS的靈敏度為100%、特異度為86.67%，PPV為95%,NPV為100%，AUC為0.93，優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)為415.88，P=0.0001。而不同的是，Varón-Vega等[23]認(rèn)為DCS的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性一般，其AUC為0.70(P=0.008)。最近，Whebell等[21]首次統(tǒng)計(jì)了健康志愿者的DCS值，并且通過(guò)DCS與其他評(píng)估膈肌功能的超聲測(cè)量方法的對(duì)比，證明DCS有助于撤機(jī)結(jié)局的判斷，該研究結(jié)果顯示DCS隨MV時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。綜上所述，目前對(duì)DCS的報(bào)道較少且描述不一，其預(yù)測(cè)價(jià)值有待于更多的數(shù)據(jù)驗(yàn)證和新的測(cè)量方式去衡量。

二、膈肌移動(dòng)度-時(shí)間(excursion-time，E-T)指數(shù)

在縱軸上記錄DE，在橫軸上記錄3次潮氣呼吸的吸氣時(shí)間(inspiratory time，Ti)，取其平均值，并代入公式E-T指數(shù)=DE×Ti即可。在一項(xiàng)相關(guān)的73例患者的研究[12]中，有20例拔管失敗。在SBT期間，“失敗”和“成功”組中的撤機(jī)指標(biāo)如后所示，依次為：E-T指數(shù)分別為(1.64±1.19) cm/s和(2.42±1.55) cm/s(P<0.03)，“失敗”組和“成功”組的從A/C到SBT的Δ E-T指數(shù)(E-T指數(shù)的變化)分別為-3.9%±57.8%、59.4%±74.6%(P<0.01)。從A/C轉(zhuǎn)換到SBT，E-T指數(shù)減少小于3.8%，此可作為預(yù)測(cè)拔管成功的指數(shù)，其敏感度、特異度分別為79.2%、75%。

DE的聯(lián)合指標(biāo)

一、膈肌超聲指標(biāo)與心臟超聲指標(biāo)的聯(lián)合

膈肌超聲與超聲心動(dòng)圖的聯(lián)合診斷是預(yù)測(cè)是否能夠成功撤機(jī)的有效途徑，這不僅考慮到呼吸肌本身障礙導(dǎo)致的呼吸衰竭，還考慮到了左心功能不全導(dǎo)致的呼吸衰竭。有一項(xiàng)隊(duì)列研究[25]通過(guò)收集入組的SBT成功后拔管患者的DE和二尖瓣多普勒流入速度與環(huán)形組織多普勒波速度之比(the ratio of mitral Doppler inflow velocity to annular tissue Doppler wave velocity，E/Ea)發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)E/Ea預(yù)測(cè)拔管后48h內(nèi)的呼吸衰竭，但拔除一周后再插管是由DE更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)的。

二、膈肌超聲與肺部超聲 (lung ultrasound，LUS)指標(biāo)的聯(lián)合

LUS和膈肌超聲可以幫助預(yù)測(cè)脫機(jī)結(jié)果，且預(yù)測(cè)效能較好。Llamas-lvarez等[26]的研究收集了19項(xiàng)研究中的1071例患者資料，分別對(duì)DE和LUS進(jìn)行評(píng)估，DE的合并靈敏度、合并特異度、診斷性?xún)?yōu)勢(shì)比(diagnostic odds ratio，DOR)分別為75%、75%、10；LUS的AUC、DOR分別為0.77、38。

三、膈肌超聲、心臟超聲及LUS指標(biāo)的聯(lián)合

在眾多臨床因素及各部位超聲的撤機(jī)指標(biāo)中，Xu等[27]的研究證明膈肌超聲、心臟超聲及LUS三者組成的預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力最好，作者通過(guò)多元多因素Logistics回歸篩選出左房壓(left-atrial pressure，LAP)、LUS和單側(cè)VIDD三者的組合，其具有非常好的準(zhǔn)確性(AUC=0.919)，其敏感性和特異性分別為91.7%和82.7%。再者，該研究還創(chuàng)新性地提出了多因素的擬合方程，即logit(p)=-21.303+0.245×LAP+1.046×LUS+3.009×單側(cè)VIDD。

四、膈肌超聲與呼吸頻率(respiratory rate，RR)的聯(lián)合

膈肌快速呼吸指數(shù)(diaphragmatic-rapid shallow breathing index，D-RSBI=RR/DE是一種用于預(yù)測(cè)撤機(jī)結(jié)果的新穎指標(biāo)。Spadaro等[28]于2016年首次提出，它是對(duì)傳統(tǒng)的RSBI的修改，其中潮氣量被DE所取代。其優(yōu)勢(shì)在于在單個(gè)指標(biāo)中結(jié)合膈肌移動(dòng)度和RSBI兩方面的評(píng)估。Spadaro等及其后的研究[28-29]發(fā)現(xiàn)D-RSBI在預(yù)測(cè)撤機(jī)結(jié)果方面比單獨(dú)的傳統(tǒng)指標(biāo)-RSBI或DE更準(zhǔn)確(D-RSBI的AUC：0.89,P=0.006；RSBI的AUC：0.72，P=0.006)。在Palkar等[24]的研究中觀察到的D-RSBI的減少與RR的顯著增加有關(guān)，但在DE的統(tǒng)計(jì)上并沒(méi)有明顯減少。 Mowafy等[29]的研究也觀察到了這種現(xiàn)象，他認(rèn)為DRSBI的減少可能是由于中樞性呼吸過(guò)速，而不一定是由于膈肌功能惡化所致。

膈肌超聲的最新模式

近年來(lái)，隨著膈肌超聲技術(shù)的不斷革新與發(fā)展，除了上述M型或者B型等傳統(tǒng)超聲測(cè)量方法，研究發(fā)現(xiàn)了以下四種新方法,隨后簡(jiǎn)要介紹一下其對(duì)撤機(jī)方面潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值，為后續(xù)膈肌多模式的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

一、斑點(diǎn)追蹤

斑點(diǎn)追蹤可以用來(lái)測(cè)量膈肌的變形程度(縱向縮短)及變形速度，分別用應(yīng)變和應(yīng)變率量度，而且這項(xiàng)技術(shù)還能反映膈肌電活動(dòng)。國(guó)外學(xué)者已經(jīng)在骨骼肌中證明了張力和等長(zhǎng)收縮之間的中-高度相關(guān)性[30]。有初步研究表明，應(yīng)變與膈肌張力之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，通過(guò)測(cè)量膈肌的應(yīng)變及應(yīng)變率可以用于估測(cè)膈肌張力[31]。而且，該研究顯示斑點(diǎn)追蹤在評(píng)估吸氣閾負(fù)荷下的膈肌張力的能力方面優(yōu)于傳統(tǒng)的超聲技術(shù)，同時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了應(yīng)變與應(yīng)變率分別與膈肌張力(用跨膈壓來(lái)表征)呈中-高度相關(guān)(應(yīng)變：r=0.72；應(yīng)變率：r=0.80)，這也證實(shí)了應(yīng)變與應(yīng)變率還與膈肌電活動(dòng)中度相關(guān)(應(yīng)變：r=0.60；應(yīng)變率：r=0.66)。另外，Goutman及其同事應(yīng)用斑點(diǎn)跟蹤來(lái)評(píng)估兩個(gè)方向上的膈肌偏移，這與單一運(yùn)動(dòng)方向-沿一條M線(xiàn)的運(yùn)動(dòng)測(cè)量相比更為準(zhǔn)確[32]。

二、面積法

面積法不僅能評(píng)估傳統(tǒng)超聲的評(píng)估內(nèi)容，即可以評(píng)估膈肌的單個(gè)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)，而且還能評(píng)估整個(gè)單側(cè)的膈肌運(yùn)動(dòng)。有研究[33]顯示面積法與呼出肺容量高度相關(guān)(rs=0.88)，而且其相關(guān)性均比傳統(tǒng)超聲測(cè)量相關(guān)度高(M型：rs=0.84，B型：rs=0.71)。再者，其準(zhǔn)確性與評(píng)估者之間的一致性均很高(ICC：0.9，P=0.001)。

三、組織多普勒成像 (tissue Doppler imaging,TDI)

TDI能夠?qū)崟r(shí)量化運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)的速度，它是通過(guò)與B型DE圖像的疊加以量化膈肌的動(dòng)力學(xué)。膈肌TDI的可行性和可靠性已在新生兒中得到證實(shí)[34]。目前有研究[35]證實(shí)，可以通過(guò)膈肌TDI衍生的參數(shù)來(lái)將撤機(jī)失敗的患者與撤機(jī)成功且與跨膈壓衍生的參數(shù)相關(guān)度良好的患者區(qū)分開(kāi)來(lái)。

四、剪切波彈性成像

剪切波彈性成像技術(shù)可以量化組織的彈性模量，它的作用機(jī)制是通過(guò)評(píng)估肌肉僵硬度的變化，從而反映肌肉的生理變化(例如損傷、纖維化)。它被認(rèn)為是比灰階超聲評(píng)估更準(zhǔn)確的方法，同時(shí)該方法更具有可重復(fù)性，而后者的評(píng)估高度依賴(lài)于超聲設(shè)置(例如增益、對(duì)比度等)[16]。最近發(fā)表的概念驗(yàn)證工作表明，用剪切波彈性成像技術(shù)評(píng)估的吸氣過(guò)程中膈肌硬度的變化，反映了膈肌壓力的變化[36]。因此，剪切波成像技術(shù)可能會(huì)提供一種新的無(wú)創(chuàng)方法來(lái)測(cè)量膈肌的作用力。

展望與小結(jié)

綜上所述， DE及其衍生指標(biāo)聯(lián)合其它指標(biāo)構(gòu)成的聯(lián)合診斷模型取代單指標(biāo)超聲評(píng)估以及新的超聲模式下的膈肌功能的測(cè)量是當(dāng)前預(yù)測(cè)MV撤機(jī)結(jié)果方法的兩大主流發(fā)展方向，這對(duì)于準(zhǔn)確把握撤機(jī)時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生率有重大意義?，F(xiàn)有的研究大致分為兩種設(shè)計(jì)思路：一些是直接對(duì)DE進(jìn)行探索，另一些通過(guò)間接方法推測(cè)DE與撤機(jī)成敗間的關(guān)系，如首先通過(guò)DE定義VIDD，再探索VIDD與撤機(jī)成敗的關(guān)系。然而，這些研究也有其局限性，它們對(duì)于何時(shí)(即SBT前、中、后)開(kāi)始進(jìn)行DE的測(cè)量和評(píng)估、用SBT中的何種測(cè)量方式(T管試驗(yàn)、低水平CPAP還是低水平PSV)進(jìn)行測(cè)量評(píng)估、SBT中的何種時(shí)間段進(jìn)行測(cè)量評(píng)估以及由DE定義的VIDD具體何時(shí)測(cè)量這四個(gè)直接影響測(cè)量方法的效能評(píng)估結(jié)果的問(wèn)題，尚未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化敘述，有待我們進(jìn)一步地探索論證。

另外，越來(lái)越多的研究針對(duì)于對(duì)特定患者人群進(jìn)行撤機(jī)指標(biāo)的評(píng)估，在一定程度上提高了預(yù)測(cè)的效能，也為目前的新型冠狀病毒患者的撤機(jī)提供新的思路。目前已有針對(duì)膈肌功能不全人群、小兒、撤機(jī)困難的患者等的研究：一項(xiàng)關(guān)于肝移植患者的研究[37]提示，術(shù)前超聲引導(dǎo)的右側(cè)膈肌厚度的測(cè)量可用于預(yù)測(cè)接受肝移植的患者的撤機(jī)失敗與否。十余項(xiàng)針對(duì)慢阻肺人群撤機(jī)指標(biāo)評(píng)估的試驗(yàn)表明[38]，與健康受試者相比，慢阻肺患者的DE明顯減少。近期，Zhang等[13]證實(shí)了右側(cè)DE及其增量的聯(lián)合使用可提高慢阻肺機(jī)械通氣患者的預(yù)測(cè)價(jià)值，其準(zhǔn)確性(AUC為0.867)、敏感性(92%)及特異性(83.3%)均較高。

總之，DE及其演變的超聲指標(biāo)對(duì)于機(jī)械通氣撤機(jī)潛在的巨大應(yīng)用價(jià)值，是值得被肯定的，膈肌超聲作為一項(xiàng)評(píng)估膈肌功能的新型工具，其指標(biāo)對(duì)機(jī)械通氣撤機(jī)結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值值得在臨床上推廣使用，也有待更多的研究工作者去尋找更為方便快捷的指標(biāo)幫助臨床徹底解決撤機(jī)困難這一挑戰(zhàn)。