蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的研究進(jìn)展

郭輔定，賴燕秋綜述 江洪審校

蒽環(huán)類藥物由蒽環(huán)通過糖苷鍵與氨基糖連接而成，故又稱蒽環(huán)糖苷類抗生素，由H.Brockmann在1950年首次命名，其以高效的抗腫瘤療效成為許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤化療的基石[1]。蒽環(huán)類藥物半衰期較長，可達(dá)50 h，其絕大部分在肝臟代謝，后經(jīng)膽汁排出[2]。柔紅霉素是首個合成用于臨床治療的蒽環(huán)類藥物，至今仍廣泛用于實(shí)體腫瘤的治療，隨后阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌等蒽環(huán)類藥物極大提高了腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率[3]。然而，蒽環(huán)類藥物具有潛在的心臟毒性，早在1966年即有研究報道蒽環(huán)類藥物治療可誘導(dǎo)心肌損傷，甚至在高達(dá)30%的患者中觀察到心臟毒性，且隨病情呈不可逆性改變[1]。目前，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致劑量依賴性的不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷已被廣泛認(rèn)可，許多國內(nèi)外的指南均對其臨床特征、發(fā)生機(jī)制、監(jiān)測手段及防治措施等相關(guān)問題進(jìn)行了探討，但各國制定的臨床實(shí)踐指南之間存在一定分歧[4-6]。因此，探討防治蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的最佳策略，為有效的臨床診療提供參考是目前腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展的重要任務(wù)。

1 蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激 蒽環(huán)類藥物通過非特異性的方式嵌入DNA堿基對之間，促進(jìn)拓?fù)洚悩?gòu)酶裂解DNA,增加DNA斷裂，干擾DNA轉(zhuǎn)錄和RNA合成[2,7]。目前認(rèn)為,鐵介導(dǎo)的活性氧生成及其觸發(fā)的氧化應(yīng)激是蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的主要機(jī)制。高水平的活性氧可激活細(xì)胞毒信號，導(dǎo)致DNA損傷、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)合成減弱和鈣超載[8-9]。線粒體是活性氧產(chǎn)生的主要場所[8]，蒽環(huán)類藥物可觸發(fā)鐵蓄積在心肌細(xì)胞線粒體，從而破壞脂質(zhì)膜，尤其是線粒體膜，導(dǎo)致心肌線粒體DNA受損和脂質(zhì)過氧化，同時刺激活性氧生成，加速Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙，最終造成心肌細(xì)胞不可逆性損傷[10-12]。

1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶 拓?fù)洚悩?gòu)酶2(topoisomerase 2,Top2)與蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性密切相關(guān)[13-14]。哺乳動物中有兩種不同的Top2亞型，即Top2α和Top2β，分別位于第17號和第3號染色體上。Top2α在細(xì)胞復(fù)制和增殖過程中起主要作用，蒽環(huán)類藥物通過與Top2α結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，而Top2β與蒽環(huán)類藥物的長期不良反應(yīng)有關(guān)，如心臟毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤。蒽環(huán)類藥物與心肌細(xì)胞內(nèi)的Top2β結(jié)合可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，引起心肌細(xì)胞死亡[7,8,14]。研究表明，特異性敲除小鼠心肌細(xì)胞中的Top2β基因，可以避免小鼠心肌細(xì)胞損傷[13]，提示Top2β是治療蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的一個重要靶點(diǎn)。

1.3 鐵死亡 鐵死亡在蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心肌病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。蒽環(huán)類藥物可促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放游離鐵，導(dǎo)致線粒體膜脂質(zhì)過氧化，進(jìn)一步加速游離鐵釋放，蒽環(huán)類藥物螯合游離鐵，形成活性氧—阿霉素復(fù)合體，加速活性氧的生成。給予鐵死亡抑制劑和低鐵飲食可明顯減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鐵蓄積，避免線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，顯著降低心臟毒性發(fā)生[10]。

1.4 染色質(zhì)和DNA損傷 染色質(zhì)和DNA損傷2種機(jī)制在蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性中發(fā)揮協(xié)同作用。Qiao等[15]在動物模型中模擬蒽環(huán)類藥物臨床用藥劑量和療程，通過1.5年的觀察，發(fā)現(xiàn)只有同時具備染色質(zhì)和DNA損傷2種機(jī)制的阿霉素才會導(dǎo)致心臟毒性發(fā)生，而只存在DNA損傷的依托泊苷和只存在染色質(zhì)損傷的阿柔比星則不會造成心臟毒性。體外研究同樣表明，當(dāng)阿柔比星聯(lián)合只具備DNA損傷的氨柔比星治療時，可在功能上模擬阿霉素造成心臟組織電生理紊亂。這為通過化學(xué)修飾開發(fā)新的蒽環(huán)類藥物提供了新思路。

1.5 炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的重要特征。新近研究表明，蒽環(huán)類藥物可激活前列腺素D2，前列腺素D2進(jìn)一步誘導(dǎo)其受體DP1和CRTH2介導(dǎo)炎性反應(yīng)。經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療的小鼠，其心肌細(xì)胞中CRTH2受體表達(dá)顯著上調(diào)，通過敲除小鼠CRTH2受體或給予CRTH2受體抑制劑治療可顯著改善心臟功能，減少心肌細(xì)胞凋亡，降低病死率[16]。

1.6 自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 自噬能夠維持細(xì)胞和組織在正常和應(yīng)激條件下的平衡。研究表明，蒽環(huán)類藥物會增加心肌細(xì)胞自噬空泡的形成，造成心臟損傷，抑制自噬啟動和自噬小體形成能保護(hù)心臟功能，避免心肌受損[17-18]。此外，自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可產(chǎn)生協(xié)同作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活未折疊蛋白反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞自噬，加重細(xì)胞凋亡，因此抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬可改善心肌細(xì)胞損傷[19-20]。

1.7 促凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53 蒽環(huán)類藥物可非特異性激活p53，在抗腫瘤治療同時促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。Saleme等[21]利用氧化還原代謝酶丙酮酸激酶2(PKM2)治療肺腫瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)PKM2可抑制心肌組織中凋亡蛋白p53活性，從而避免心肌細(xì)胞凋亡，同時PKM2可以激活腫瘤組織中p53表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時避免心臟毒性發(fā)生。

1.8 基因變異 Garcia-Pavia等[22]對171例接受蒽環(huán)類藥物治療后出現(xiàn)心肌病的患者進(jìn)行基因測序，發(fā)現(xiàn)化療后心肌病患者出現(xiàn)了較多罕見蛋白變異，其中以肌聯(lián)蛋白截短變異最顯著，其能明顯增加心肌細(xì)胞損傷、心力衰竭(HF)及房顫發(fā)生率。

2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性

2.1 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性分類 根據(jù)發(fā)病時間的不同，蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性可分為3種類型:(1)急性心臟毒性，發(fā)生在單次給藥或治療1個療程后，2周內(nèi)出現(xiàn)的臨床癥狀，常表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)紊亂和心律失常，多為暫時性的心肌損傷，可無明顯的后遺癥；(2)早發(fā)性慢性心臟毒性，在用藥后1年內(nèi)發(fā)生，這是臨床最常見的心臟毒性，通常表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可發(fā)展為心力衰竭；(3)遲發(fā)性慢性心臟毒性，用藥后數(shù)年甚至幾十年后發(fā)生，可表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病及心律失常等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后[2,23]。

2.2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心血管疾病 心血管疾病的發(fā)生是使用蒽環(huán)類藥物治療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。對接受蒽環(huán)類藥物治療的731例患者進(jìn)行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪期間任意時間點(diǎn)肌鈣蛋白T異常率為78.4%，二維超聲心動圖異常率64.6%，三維超聲心動圖異常率79.5%，期間91.56%的患者出現(xiàn)輕度心肌損傷[24]。研究表明，每次使用蒽環(huán)類藥物都會導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，在單次給藥數(shù)小時后心肌組織活檢已經(jīng)出現(xiàn)病理學(xué)的改變[25]。心力衰竭是與蒽環(huán)類藥物治療關(guān)系最密切的心血管疾病，其發(fā)生率與蒽環(huán)類藥物的累積劑量相關(guān)，蒽環(huán)類藥物累積劑量400 mg/m2時HF發(fā)生風(fēng)險為3%～5%，550 mg/m2時為7%～26%，700 mg/m2時為18%～48%[12，26]。韓國最新一項(xiàng)全國性回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)小劑量蒽環(huán)類藥物顯著增加晚期充血性HF發(fā)生風(fēng)險[27]。此外，晚期心臟毒性也是兒童期腫瘤幸存者晚期發(fā)病率和非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率的主要原因， Feijen等[28]研究表明，在接受蒽環(huán)類藥物治療的兒童期腫瘤幸存者中有著較高的HF發(fā)生風(fēng)險。目前，蒽環(huán)類藥物治療與心律失常之間關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)有限，其確切發(fā)生率尚未知曉?；A(chǔ)研究表明，經(jīng)阿霉素治療的犬會出現(xiàn)ST段抬高、T波倒置、QT間期延長、心律失常等異常心電圖表現(xiàn)[29]。

3 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的監(jiān)測手段

3.1 生物標(biāo)志物 蒽環(huán)類藥物可破壞心肌細(xì)胞膜，造成心肌細(xì)胞損傷，因此心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白和B型利鈉肽及其代謝產(chǎn)物氨基末端BNP前體對于診斷蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有重要意義[30]。肌鈣蛋白可作為化療后心臟毒性發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子 ，與髓過氧化物酶聯(lián)合檢測時可提高心臟毒性發(fā)生風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性[31-32]。新近研究表明，心肌細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)釋放物ST2與HF病死率相關(guān)，ST2可作為乳腺癌放療所致心臟毒性的風(fēng)險預(yù)測標(biāo)志物[33]。

3.2 心電圖 心電圖作為最簡單便捷的檢查方式，可用于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的篩查，程宇[34]研究分析了253例接受蒽環(huán)類藥物化療的患者，發(fā)現(xiàn)92例患者化療期間出現(xiàn)心電圖異常改變。在阿霉素治療的患者中記錄到了各類心律失常事件，包括室性期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、ST-T段改變等。對接受蒽環(huán)類治療的患者均應(yīng)在化療前、化療中及化療后接受心電圖篩查。

3.3 超聲心動圖 超聲心動圖是評估和監(jiān)測蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性最常用的手段，但存在滯后性。近年來，二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖相關(guān)扭轉(zhuǎn)及應(yīng)變參數(shù)可早期檢測出左心室亞臨床功能的變化，顯示低劑量蒽環(huán)類藥物對心肌造成的隱匿性損傷[35]。Zhao等[36]研究發(fā)現(xiàn)，基于實(shí)時三維超聲心動圖測量的右心室容積及應(yīng)變參數(shù)與右心室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，右心室游離壁縱向應(yīng)變和右心室收縮末期容積可作為預(yù)測蒽環(huán)類藥物致右心室毒性的早期預(yù)測指標(biāo)。

3.4 其他 心臟磁共振能準(zhǔn)確反映心肌細(xì)胞炎性反應(yīng)、水腫、纖維化等，其檢測出心肌內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞水腫是蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性最早的反應(yīng)，這為臨床早期預(yù)測心肌細(xì)胞損傷提供了新的標(biāo)志物[37]，但心臟磁共振價格昂貴，目前不作為首選檢查手段。心內(nèi)膜活檢是發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性最敏感，特異度最高的檢查手段，但為有創(chuàng)操作，技術(shù)要求高，不適用于常規(guī)檢查。

4 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的防治策略

4.1 改變輸注策略 新近薈萃分析表明，靜脈滴注時間≥6 h較短時間輸注可以顯著減少左心室功能障礙[38]。此外，蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量與較高的HF發(fā)生率相關(guān)，劑量大于550 mg/m2會導(dǎo)致26%的患者發(fā)生阿霉素相關(guān)性心肌病，因此在確保抗腫瘤療效的同時，應(yīng)盡可能降低累積劑量，避免最大累積劑量超過450 mg/m2[39]。

4.2 改變劑型 脂質(zhì)體包裹蒽環(huán)類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，其可有效減輕蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性，延緩藥物作用時間從而提高化療效果。目前，脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療卵巢癌、卡波西肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤。Olivieri等[40]研究表明，非聚乙二醇脂質(zhì)體包裹阿霉素可降低淋巴瘤患者心臟毒性的發(fā)生率，尤其對于合并多種心血管危險因素或共病的患者。然而，接受脂質(zhì)體阿霉素治療的患者皮膚不良反應(yīng)增加，尤其是掌底紅斑感覺障礙，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

4.3 藥物治療

4.3.1 右雷佐生：右雷佐生是目前研究最多的心臟保護(hù)劑，其通過干擾鐵介導(dǎo)的自由基形成，誘導(dǎo)Top2β的快速降解，從而避免蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性[41-42]。一項(xiàng)薈萃分析表明，右雷佐生可降低接受蒽環(huán)類藥物治療的2 177例患者充血性HF和其他心臟事件的發(fā)生風(fēng)險[43]。然而，右雷佐生存在誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險，且對腫瘤患者遠(yuǎn)期生存率的影響尚存在爭議，基于此，美國食品藥品管理局目前僅批準(zhǔn)接受了至少300 mg/m2的阿霉素治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用右雷佐生。

4.3.2 常用心血管藥物：腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活是觸發(fā)HF發(fā)生進(jìn)展的重要因素，在臨床前研究中，腎素—血管緊張素系統(tǒng)的激活能增強(qiáng)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心肌病的發(fā)生風(fēng)險。在預(yù)防乳腺癌輔助治療期間心功能不全(PRADA)試驗(yàn)中，130例服用蒽環(huán)類藥物的早期乳腺癌患者隨機(jī)分為坎地沙坦、美托洛爾或安慰劑組，利用心臟磁共振成像測量LVEF的變化，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可以防止患者早期整體左心室功能下降[44]。螺內(nèi)酯在預(yù)防蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性中的作用已初步得到認(rèn)可，Akpek等[45]在給予蒽環(huán)類藥物的同時使用螺內(nèi)酯治療乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯能避免LVEF降低，減少肌鈣蛋白及NT-proBNP的升高，避免心臟收縮和舒張功能的惡化。2018年，Avila等[46]進(jìn)行了β受體阻滯劑卡維地洛預(yù)防化療所致心臟毒性(CECCY)試驗(yàn)，這是目前用于蒽環(huán)類藥物心臟毒性一級預(yù)防最大規(guī)模的隨機(jī)、對照試驗(yàn)，192例LVEF正常的乳腺癌患者隨機(jī)接受卡維地洛或安慰劑治療，結(jié)果表明卡維地洛的使用可顯著降低患者肌鈣蛋白水平，避免心臟舒張功能障礙，然而對早期LVEF降低的發(fā)生率沒有影響。此外，Martín-Garcia等[47]開展了目前最大樣本量的評價沙庫巴曲纈沙坦對抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全患者的療效，結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善抗腫瘤治療相關(guān)心功能不全患者超聲心動圖功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)、降低血漿NT-proBNP水平，改善患者臨床癥狀。但現(xiàn)有證據(jù)以回顧性研究為主，且樣本量小，隨訪時間短，對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4.3.3 中醫(yī)藥：參芪扶正注射液、生脈注射液、穩(wěn)心顆粒等藥物在防治蒽環(huán)類相關(guān)心血管疾病方面已取得一定成果[48]。但目前尚缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證其臨床療效，且中藥成分復(fù)雜，藥理作用機(jī)制尚不明確，中藥注射劑在應(yīng)用過程中不良反應(yīng)較多，其有效性和安全性有待證實(shí)。

4.4 行為治療 有氧運(yùn)動已被證明具有心臟保護(hù)作用，最近美國心臟協(xié)會提出了心臟—腫瘤康復(fù)(cardio-oncology rehabilitation，CORE)概念，推薦使用大劑量蒽環(huán)類藥物(ANT)、低劑量ANT序貫曲妥珠單抗或單用低劑量ANT，但合并心功能不全、年齡≥60歲、高血壓、糖尿病等危險因素的患者可能從CORE中獲益[49]。CORE的提出明確了腫瘤患者實(shí)施心臟康復(fù)可行且有效，豐富了腫瘤生存者的管理，進(jìn)一步推動了腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展。

5 小結(jié)與展望

蒽環(huán)類藥物抗腫瘤療效確切，但其潛在的心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制尚未完全闡明，因此，使用蒽環(huán)類藥物治療時需全面評估心臟毒性發(fā)生風(fēng)險，定期接受心臟毒性監(jiān)測，包括心臟生物標(biāo)志物、心電圖、超聲心動圖等檢查。對已發(fā)生心臟毒性的患者應(yīng)盡早給予治療，腎素—血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、β受體阻滯劑、沙庫巴曲纈沙坦等常用心血管藥物對化療藥物所致心臟毒性具有良好保護(hù)作用，但常規(guī)應(yīng)用證據(jù)不足，未來需要進(jìn)一步探索。隨著對蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性的認(rèn)識不斷深入，尋找早期預(yù)測心臟毒性發(fā)生的標(biāo)志物，早期識別心臟毒性發(fā)生風(fēng)險，探索有效的干預(yù)手段是未來腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展的重點(diǎn)。