激素緩釋系統(tǒng)治療糖尿病性黃斑水腫的研究進(jìn)展

薛媛媛 陳曉隆

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema , DME)的發(fā)生機(jī)制可能為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor , VEGF)、炎癥因子等表達(dá)增多，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障功能受損，改變了血管的通透性，使血管內(nèi)成分滲出至血管外，最終引起視網(wǎng)膜水腫增厚。如果不進(jìn)行治療，將近50%DME患者將在2年內(nèi)喪失≥ 2行視力[1]。過去幾十年，激光光凝是醫(yī)治DME的常規(guī)手段，可防止患者視力的進(jìn)一步喪失，但僅3%患者視力改善 ≥ 3行[2]。抗VEGF藥物可明顯提高視力，促進(jìn)解剖恢復(fù)，是目前治療DME的一線方案。然而，并非所有患者對抗VEGF治療反應(yīng)良好。此外，患者需頻繁注射，與操作相關(guān)的風(fēng)險不容忽略。與抗VEGF藥物相比，激素不僅能減少VEGF的表達(dá)，還可抑制炎癥因子的分泌，作用途徑更加豐富[3]。并有大量臨床研究證實，對連續(xù)抗VEGF治療不佳或無反應(yīng)的DME患者來說，激素治療是一種有效的替代方案。近些年來，激素緩釋系統(tǒng)因具有長期平穩(wěn)釋放藥物、安全性可接受等優(yōu)勢，受到廣泛關(guān)注，但由于術(shù)后白內(nèi)障加重、眼壓升高等風(fēng)險較大，目前屬于治療DME的二線方案，對于近期有心血管病史、懷孕、不愿頻繁注射或人工晶狀體植入的DME患者來說，其可替代抗VEGF藥物作為首選治療方案。

一、炎癥介質(zhì)在DME發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

DME患者房水中VEGF、白介素-1β (interleukin-1β , IL-1β)、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1 , MCP-1)等炎癥介質(zhì)水平顯著增高，且與DME的嚴(yán)重程度有關(guān)[4，5]。VEGF是促進(jìn)DME進(jìn)展的重要因子，不僅能促進(jìn)新生血管的生成，還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白o(hù)ccludin和ZO-1的磷酸化，增加血管通透性[6，7]。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，可改變內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)絲的排列分布，增加血管通透性，還能與VEGF刺激彼此的表達(dá)[8，9]。Roh等[10]研究表明玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab , IVB)治療的DME 的再次復(fù)發(fā)可能與 IL-6 有關(guān)。IL-8 主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向血管損傷部位的聚集，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF表達(dá)，激活VEGF受體-2的分泌，從而增加血管的通透性。MCP-1是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的趨化因子，可誘導(dǎo)血管內(nèi)單核細(xì)胞的聚集，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管滲漏，還可促進(jìn)IL-6 的分泌[5]。

二、種類及藥理特性

目前常用的激素包括曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide,FA) 和地塞米松(dexamethasone,DEX)。

TA是一種具有抗炎、抗新生血管生成作用的類固醇，在非玻璃體切除眼中平均消除半衰期為18.6 d，玻璃體腔注射曲安奈德 (intravitreal triamcinolone acetonide , IVTA) 4 mg 3個月后仍可測得其濃度，但玻璃體切除眼中平均消除半衰期為3.2 d，作用時間短[11]。其非生物降解型激素緩釋劑I-vation有兩種劑型：緩釋型(1 μg·d-1)和速釋型(3 μg·d-1)，經(jīng)25 G針頭植入玻璃體腔后，釋放TA至少2年[12]。研究表明，I-vation植入可有效治療DME，但療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)激光光凝，且術(shù)后高眼壓和白內(nèi)障加重風(fēng)險較大，Ⅱ期臨床試驗已被終止。

FA是一種中效的氟化糖皮質(zhì)激素，可選擇性激動糖皮質(zhì)激素受體[13]。Retisert和lluvien為FA的兩種非生物降解型激素緩釋劑。Retisert裝載0.59 mg FA，注入玻璃體腔后需固定縫合于相應(yīng)的鞏膜上，以0.59 μg·d-1的速率釋放FA 1個月，然后以 0.3～0.4 μg·d-1的速率釋放FA直至30個月；lluvien裝載0.19 mg FA，經(jīng)25G推注器注入玻璃體腔后，無需固定縫合，創(chuàng)傷更小，以約 0.2 μg·d-1的速率釋放FA至少36個月，可減少注射頻率，降低眼內(nèi)炎的風(fēng)險[14]，但藥物釋放完畢后需取出載體。研究表明，玻璃體注入醋酸氟輕松植入物(intravitreal fluocinolone acetonide implant , IVFA)在玻璃體切除眼和非玻璃體切除眼均有效且耐受性良好。對于慢性DME患者視力改善有明顯優(yōu)勢，可使90%患者視力保持穩(wěn)定，56%患者不需要額外治療[15-17]。

與TA和FA相比，DEX的抗炎作用強(qiáng)、親脂性低，在小梁網(wǎng)和晶狀體內(nèi)累積的少，降低了眼壓增加和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險，但其眼內(nèi)生物半衰期為5.5 h，作用時間短[18，19]。緩釋型地塞米松植入物 (dexamethasone implant,DI;Ozurdex)克服了這一限制，裝載0.7 mg無防腐劑的DEX，注入玻璃體腔后可快速釋放DEX 2個月，隨后緩慢釋放DEX直至6個月。生物半衰期與TA相比不受玻璃體影響，在玻璃體切除眼和非玻璃體切除眼中無顯著差異，可作為有玻璃體切除史的DME患者的一線治療方案[20-22]。此外，植入物在DEX釋放完畢后可生物降解為二氧化碳和水，無需二期手術(shù)取出，減少了操作性并發(fā)癥[23]。DEX植入物對慢性遷延性或復(fù)發(fā)性DME的治療效果較好，并在某些特定的條件下(近期有心血管病史、懷孕、人工晶狀體眼或近期擬行白內(nèi)障手術(shù))，可以替代抗VEGF藥物作為首選治療方案[24]。

三、臨床研究

1.TA Gillies等[25]對IVTA(4 mg)治療頑固性或復(fù)發(fā)性DME的療效進(jìn)行了分析。將69只眼隨機(jī)分入TA組與安慰劑組，隨訪觀察2年，視力較基線改善 ≥ 5個字母的比例為56%和26%；44%和3%需藥物降眼壓處理；54%和0%需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)?？梢奍VTA可有效治療頑固性或復(fù)發(fā)性DME，但術(shù)后眼壓升高和白內(nèi)障進(jìn)展的風(fēng)險較高。另外，還可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性、玻璃體出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。因此尚不能作為治療DME的首選方案。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)臨床研究網(wǎng)絡(luò)(DRCR.net)[26]評估了IVTA 1 mg、IVTA 4 mg與激光光凝治療DME的療效差異。4個月時，IVTA 4 mg組視力改善效果最佳，然而1年時，3組無明顯差異。3年時，激光組最佳矯正視力(best corrected visual acuity , BCVA)提高了5個字母，而IVTA組與基線視力相比無明顯改變。以上結(jié)果顯示：與激光光凝相比，IVTA治療DME并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。Gibran等[27]研究表明對激光光凝反應(yīng)不佳的DME患者，采用IVTA治療可有效提高視力，緩解黃斑水腫，大部分療效可持續(xù)6個月。

一項為期6個月的臨床試驗[28]比較了貝伐單抗與TA 作為DME患者白內(nèi)障術(shù)中輔助用藥的療效差異。 患者按1：1的比例隨機(jī)分入IVB組(術(shù)中IVB 1.25 mg)和 IVTA 組(術(shù)中IVTA 4 mg)。6個月后，兩組患者BCVA提高程度無明顯差異，而IVTA組黃斑水腫緩解療效明顯優(yōu)于IVB組。Aksoy等[29]研究表明IVTA治療彌漫性DME可長期有效的緩解黃斑水腫，而IVB治療時，DME復(fù)發(fā)更早、更頻繁。Hong等[30]研究發(fā)現(xiàn)，對抗VEGF反應(yīng)不佳的DME，IVTA有較好的療效，且在1個月時療效最佳。

2.FA Pearson等[31]對采用Retisert治療的DME患者進(jìn)行了為期4年的隨訪觀察。將患者按2:1的比例分入IVFA組(n=127)和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組(n=69)。6個月、1年、2年、3年時視力較基線提高≥3行的比例分別為16.8%、16.4%、31.8%、31.1%和1.4%、8.1%、9.3%、20%；IVFA組中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness , CRT)下降程度優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組。提示Retisert治療DME有較好的療效。FAME 研究[32，33]評估了lluvien治療DME的有效性及安全性。將953只DME患眼按1：2：2的比例隨機(jī)分入對照組、FA 0.2 μg·d-1組、FA 0.5 μg·d-1組。24個月時，BCVA分別提高了1.7、4.4和5.4個字母，并可持續(xù)至36個月；36個月時，BCVA較基線改善 ≥ 15個字母比例分別為18.9%、28.7%和27.8%；FA 0.2 μg·d-1組和FA 0.5 μg·d-1組中心凹厚度均顯著下降；FA 0.5 μg·d-1組青光眼手術(shù)實施率遠(yuǎn)高于其余兩組；FA 0.2 μg·d-1組(80%)和FA 0.5 μg·d-1組(87.2%)白內(nèi)障手術(shù)實施率相似，均高于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組(27.3%)。以上結(jié)果顯示：0.2 μg·d-1與0.5 μg·d-1FA總體療效相似，均能有效改善視力，促進(jìn)解剖恢復(fù)，但幾乎所有的有晶狀體眼白內(nèi)障加重。同時發(fā)現(xiàn)實驗中進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)的患者與實驗前人工晶狀體植入的患者術(shù)后視力改善療效相當(dāng)，推測IVFA可降低白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫加重的風(fēng)險[34]。

Retro-IDEAL研究[35]對其他治療(主要為抗VEGF治療)反應(yīng)不佳的慢性或頑固性DME患者，采用FA治療，視力明顯提高，CMT顯著下降，眼壓升高大部分可通過局部用藥得以控制。Massin等[36]得到了類似的結(jié)果，并提出對激光光凝或抗VEGF反應(yīng)不佳的慢性DME患者，早期采用IVFA治療可取得較好的療效。Rehak等[1]研究表明對抗VEGF藥物反應(yīng)不佳的患者，無論先前是否接受玻璃體腔注入地塞米松植入物(intravitreal dexamethasone implant , IVDI )治療，IVFA均可帶來長期、顯著的視力提高和解剖學(xué)改善。

3.DEX MEAD研究[37]將曾接受其他治療、拒絕激光光凝或無法從激光光凝中獲益的1048名DME患者按1：1：1的比例分為DEX 0.7 mg組、DEX 0.3 mg組和空白對照組。3年內(nèi)平均注射了4.1、4.4和3.3次；BCVA較基線改善 ≥ 15個字母的比例為22.2%、18.4%和12.0% ；CRT分別下降了111.6、107.9和41.9 μm；白內(nèi)障手術(shù)實施率為59.2%、52.3%和7.2%；眼壓升高大部分可以通過局部用藥得以控制?？梢?.7 mg和0.35 mg DEX總體療效相似，安全性優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素。

PLACID研究[38]是一項為期12個月的III期臨床試驗。將彌漫性DME患者隨機(jī)分入聯(lián)合組(DEX植入物聯(lián)合激光光凝)和激光組(激光光凝)。1、9個月時，聯(lián)合組視力提高效果更明顯。然而，12個月，兩組BCVA之間無顯著差異；聯(lián)合組毛細(xì)血管滲漏的改善程度優(yōu)于激光組；15.9% (聯(lián)合組)和1.6% (激光組)患者需要局部藥物降眼壓處理，但均不需進(jìn)行青光眼手術(shù)；有晶狀體眼中，白內(nèi)障相關(guān)不良事件聯(lián)合組(22.2%)比激光組(9.5%)更常見。

BEVORDEX研究[39]將DME患者隨即分入IVDI組(46只眼)和IVB組(44只眼)，隨訪觀察12個月，兩組患者BCVA提高 ≥ 10個字母的比例分別為41%、40%，但I(xiàn)VDI組視力惡化的患者多于IVB組，主要與白內(nèi)障加重有關(guān)；IVDI組CMT的下降程度優(yōu)于IVB組，且可明顯減少注射次數(shù)?？梢娕cIVB相比，IVDI可以更有效的促進(jìn)解剖恢復(fù)，減少治療次數(shù)。IVDI也可使硬性滲出快速消退，可作為不愿頻繁注射或不能按時就診的 DME 患者的首選治療方案[40，41]。

Busch等[42]分析了繼續(xù)抗VEGF或改用IVDI治療3次抗VEGF治療后VA提高 ≤5個字母或中心凹厚度CST下降 ≤20%的頑固性DME的療效差異。12個月，改用IVDI可明顯提高視力，降低CST，療效優(yōu)于繼續(xù)抗VEGF治療。Hernández等[43]得到了相似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)6次抗VEGF治療后改用IVDI治療可顯著改善黃斑水腫但視力提高效果不明顯，可能與感光細(xì)胞受損有關(guān)[44]。以上研究表明，對其他治療反應(yīng)不佳的患者，改用IVDI可有效改善黃斑水腫，并且早期改用可提供更好的功能和解剖學(xué)結(jié)果[45]。

四、主要并發(fā)癥及不良反應(yīng)

1.高眼壓癥 眼壓升高是糖皮質(zhì)激素治療常見的并發(fā)癥。DRCR.net 研究表明激光光凝、IVTA 1 mg、IVTA 4 mg治療DME 36個月內(nèi)，4%、18%和33%眼眼壓升高大于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；3%、2%和12%需要藥物降眼壓處理。Retisert治療4年內(nèi)，眼壓≥30 mmHg的比例為61.4%，33.8%需進(jìn)行青光眼手術(shù)治療，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療。FAME研究中FA 0.2 μg·d-1組、FA 0.5 μg d-1組36個月內(nèi)，高眼壓相關(guān)事件的發(fā)生率分別為37.1%、45.5%，青光眼手術(shù)實施率分別為4.8%、8.1%，均高于對照組。IVFA術(shù)前可對患者眼壓類固醇反應(yīng)性進(jìn)行評估，從而降低眼壓升高的風(fēng)險。MEAD研究中，對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組36個月內(nèi)，3.7%、24.8%和27.7%眼壓升高≥10 mmHg，但高眼壓大部分可以通過局部用藥得以控制，僅0.6%(DEX 0.7 mg組)和0.3%(DEX 0.35 mg組)的患者需行小梁切除術(shù)，并發(fā)現(xiàn)重復(fù)IVDI對眼壓沒有累積影響[46]。

2.并發(fā)性白內(nèi)障 玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素后，可促進(jìn)白內(nèi)障的發(fā)生或使原有白內(nèi)障加重。DRCR.net 研究中IVTA 4 mg治療DME 36個月內(nèi)，白內(nèi)障手術(shù)的實施率高達(dá)83%，而激光光凝與IVTA 1 mg治療分別為31%和46%。Retisert治療4年內(nèi)，91%有晶狀體眼白內(nèi)障加重。FAME研究中36個月內(nèi)，高達(dá)80%(FA 0.2 μg·d-1)和87.2%(FA 0.5 μg d-1)有晶狀體眼需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，遠(yuǎn)高于對照組(27.3%)。MEAD研究中 1年后白內(nèi)障不良事件的發(fā)生率升高，大于3/4的白內(nèi)障手術(shù)在18～30個月進(jìn)行。36個月內(nèi)，對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組中20.4%、64.1%和67.9%有晶狀體眼白內(nèi)障加重，7.2%、52.3%和59.2%需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，安全性優(yōu)于其他糖皮質(zhì)激素。

3.玻璃體積血 黃智等[47]報道39只DR眼中2只眼在IVTA術(shù)后發(fā)生玻璃體積血，但學(xué)者認(rèn)為其是DR的繼發(fā)表現(xiàn)，與IVTA治療本身無關(guān)。MEAD研究中，對照組、DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組中分別有7.1%、13.1%和6.9%的患者出現(xiàn)玻璃體積血。并認(rèn)為0.0%、4.1%和3.5%的玻璃體積血與治療有關(guān)。但大多數(shù)玻璃體積血可在短時間內(nèi)自行清除，均不需進(jìn)行玻璃體切除術(shù)。

4.植入物移位 DEX和FA植入物可能遷移至前房，其成分的毒副性作用及對角膜內(nèi)皮的機(jī)械損傷可引起角膜水腫、角膜失代償。并認(rèn)為既往有玻璃體切割史、晶狀體缺如及晶狀體囊膜破裂是植入物移位的危險因素。MEAD研究中，DEX 0.3 mg組和DEX 0.7 mg組各1例發(fā)生植入物移位，但患者的視力并不受其影響。Rock等[48]研究中0.63%(4/640)發(fā)生DI移位，且均為有玻璃體切除史的人工晶狀體眼。GonGalves等[49]研究中1.6%發(fā)生植入物移位，玻璃體切除眼(4.8%)發(fā)生率高于非玻璃體切除眼(1.6%)。Papastavrou等[50]報道2例FA植入物移位的DME患者，兩者都有玻璃體切除史及白內(nèi)障手術(shù)史。

5.眼內(nèi)炎 玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素所致的眼內(nèi)炎的發(fā)生率為0.13%(1/778)，是抗VEGF藥物的6.92倍[51]。Moshfeghi等[52]報道922只眼中8只眼(0.87%)在IVTA術(shù)后6周內(nèi)，發(fā)生感染性眼內(nèi)炎，出現(xiàn)前房積膿、疼痛、視力下降等癥狀，其中5例為DME患者。Sutter等[53]報道33只DME眼中1只眼在IVTA術(shù)后8 d，視力急劇下降，玻璃體細(xì)菌培養(yǎng)陽性。

五、總結(jié)

TA是一種具有抗炎作用的類固醇，廣泛應(yīng)用于DME的治療，尤其用于激光光凝無效的DME患者，但I(xiàn)VTA術(shù)后并發(fā)癥不容忽略。IVFA藥物釋放時間長達(dá)30～36個月，對一線治療反應(yīng)不佳或慢性DME患者來說，是一種有效的選擇。其白內(nèi)障進(jìn)展的比例高于其他激素治療，但白內(nèi)障加重的患者行白內(nèi)障手術(shù)后，可與人工晶狀體眼取得相似的療效。FA可用于既往使用其他激素治療眼壓無明顯變化的DME患者，以降低眼壓升高的風(fēng)險。DEX的安全性優(yōu)于其他激素，但作用時間較FA短。對于近期有心血管病史、懷孕、有玻璃體切除史或人工晶狀體植入的患者來說，DEX可替代抗VEGF藥物成為首選治療方案。此外，對于抗VEGF或激光光凝反應(yīng)不佳的DME患者，可將其視為有價值的備選方案。如何選擇合適的治療時機(jī)及注射頻率、提高藥物安全性、降低術(shù)后并發(fā)癥，仍需大量的研究去探討。