兒童先天性白內障術后青光眼的相關研究

王宛婷 房春來 孫蕾 石德晶

先天性白內障是指出生前后即存在的、或出生后一年內逐漸形成的先天遺傳或發(fā)育障礙性疾病。雖然針對白內障的手術已日漸成熟，但據報道，白內障術后15%～45%的患兒會在數年后發(fā)生青光眼[1]，且隨著時間的推移，患病風險呈增加趨勢[2,3]。本文就先天性白內障術后青光眼的診斷標準、危險因素等問題進行綜述，為臨床研究者對該病的認識提供相對系統(tǒng)和較為全面的概括。

一、先天性白內障術后青光眼診斷標準

先天性白內障手術后青光眼的定義為：眼壓≥21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且合并以下至少一項解剖改變：(1)角膜增大；(2)雙眼不對稱進行性近視眼合并角膜增大和(或)眼軸增長；(3)視杯進行性增大，杯盤比值增加0.2及以上；(4)須采用手術控制眼壓，疑似青光眼的定義：在停止使用局部皮質類固醇激素后，在不同日期連續(xù)記錄2次眼壓，測量值>21 mmHg，但沒有任何上述青光眼的解剖變化[2]。

二、先天性白內障術后青光眼的分類

根據先天性白內障手術后發(fā)病時間和發(fā)病機制不同，術后青光眼可分為早期閉角型青光眼和晚期開角型青光眼。文獻報道，早發(fā)性青光眼通常在白內障手術后一年內發(fā)生[4]，多為閉角型，更可能發(fā)生在困難的手術后，發(fā)病機制考慮以下幾個因素：(1)可能是由于手術技術的分離和部分或完全的吸除使殘留的皮質刺激前房引發(fā)炎癥或前部玻璃體引起周邊虹膜前粘連導致瞳孔阻滯或由睫狀體炎性假膜引起，出現周圍前粘連[5]；(2)可能與術后繼發(fā)葡萄膜炎癥反應進而導致瞳孔粘連相關[6]；(3)年輕眼睛缺乏結構剛性也可能導致小梁網塌陷，房角閉合[7]。遲發(fā)型青光眼通常為開角型，可發(fā)生在術后數月、數年或幾十年[8,9]，發(fā)病機制尚不清楚，可能與慢性炎癥反應影響小梁網發(fā)育、殘余的晶狀體或玻璃體產生毒性損害小梁網、眼部異常發(fā)育導致白內障合并房角發(fā)育不良相關[10]。

三、先天性白內障術后青光眼的危險因素

1.手術年齡 目前認為，手術年齡術后繼發(fā)青光眼的重要危險因素，較小年齡接受白內障手術，術后青光眼發(fā)病率較高。Ribiah對322例先天性白內障摘除手術患兒進行5年以上的隨訪，發(fā)現9個月是一個明顯的術后晚期青光眼的閾值年齡，≤9個月的患兒術后青光眼發(fā)生概率是年長患兒的3.8倍[11]。Ruddle等[3]對101例先天性白內障患兒術后青光眼的發(fā)病情況進行研究發(fā)現，手術年齡與術后青光眼發(fā)病率呈負相關，第1個月進行白內障手術的患兒術后青光眼累計發(fā)生率為60.0%，第2個月為32.0%，第3個月為28.6%，第5個月為34.2%，第6個月為38.5%,第7月為22.2%，第8個月為12.5%。在Haargaard[12]以及Freedman等[2]的研究中也有類似的發(fā)現。因此，我們認為患兒手術年齡與術后青光眼的發(fā)生顯著相關，但目前建議手術的時間仍不統(tǒng)一。有研究認為出生后1～2周內進行手術與術后青光眼的高風險相關[13]，雖然在生命最初幾周內進行手術可使患兒獲得最佳視功能，但也意味著青光眼發(fā)展的風險增加[14]。肖偉等[15]發(fā)現3個月前進行白內障手術與術后青光眼的發(fā)生有很強的相關性，3個月左右的患兒晶狀體后囊及玻璃體組織尚未發(fā)育完善，撕后囊及周圍玻璃體切除后易產生瞳孔阻滯，并與膨入后囊撕囊孔的玻璃體發(fā)生粘連，房水不能流到前房，繼而虹膜膨隆，前房變淺或消失，眼壓升高。也可能生命早期晶狀體缺乏會改變或者導致過濾角的發(fā)育停滯，或是由于小梁網上的睫狀肌缺乏調節(jié)和牽引，從而在某種程度上使小梁網結構變得緊湊和功能失調，還可能是一些物質或"細胞因子"從后房擴散到前房，改變了眼睛的流出機制[16]。3個月后小梁網可能已經充分發(fā)育，可以承受手術的壓力或早期導致白內障的損傷能不會影響小梁網[3]。

2.小角膜 手術時角膜直徑≤10 mm或9.5 mm被認為為小角膜。研究顯示小角膜與青光眼的發(fā)生密切相關，是其重要危險因素之一[13]。Sharon 等[2]對先天性白內障術后兒童回顧性分析發(fā)現，白內障摘除術中角膜直徑≤10 mm的眼睛術后4.8年比角膜較大的眼睛患青光眼的風險更高(分別為50%和20%)。文獻報道了微角膜與青光眼發(fā)展的關系，較小的角膜可能反映了異常前節(jié)和細微的濾過角機制缺陷[17,18]，也可能是睫狀體的形態(tài)發(fā)生了改變或前房角和小梁網畸形等導致了異常的房水流出[19]。

3.白內障類型 根據文獻研究發(fā)現，先天性白內障術后無晶狀體性青光眼危險性也可能與某些白內障類型相關，如完全性白內障和核性白內障。肖偉等[20]研究發(fā)現核性白內障摘除術后無晶狀體青光眼的危險性是全白內障的3.759倍，這一結果與國外的研究結果類似[21]。在Frankfurt等[22]的研究中發(fā)現71只先天性白內障眼中有20只眼患有核性白內障，其術后與無晶狀體眼青光眼的發(fā)生密切相關。

4.伴有其他眼部先天異常 除了小角膜外，永存性原始玻璃體增生癥(persistent hyperplastic primary vitreous,PHPV)、眼前節(jié)間質發(fā)育異常綜合征、先天性風疹綜合征、持續(xù)的胎兒血管(persistentfetal vasculature,PFV)、瞳孔擴張不良、Lowe綜合征也被認為是先天性白內障患兒術后青光眼的相關危險因素[4,20,23]。Back等[4]的研究發(fā)現發(fā)現對年齡進行調整后，PFV患者發(fā)生青光眼相關不良事件的幾率是未確診患者的3.1倍。肖偉等[20]發(fā)現小眼球、小角膜、PHPV、眼前節(jié)間質發(fā)育異常綜合征患者術后無晶狀體青光眼比例分別占病種總數的50%、62.5%、100%、100%，合并眼部其他先天異常的白內障患兒術后無晶狀體青光眼占全部白內障摘除術后無晶狀體青光眼總數的30.2%；因此他們分析認為以上四種先天眼部異常均影響到前房角及眼前節(jié)其他組織的正常發(fā)育，加之白內障手術的機械及術后炎癥刺激極大地增加了無晶狀體青光眼發(fā)生的危險性，因此這些眼部異常被認為先天性白內障摘除手術后發(fā)生無晶狀體青光眼的主要危險因素。

5.中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT) CCT近年來被認為是高眼壓患者青光眼發(fā)病的危險因素，較薄的中央角膜厚度可能導致原發(fā)性開角型青光眼。在正常兒童中，CCT在出生時較厚，在生命72 h內逐漸變薄，后在未來幾周內逐漸趨于穩(wěn)定，這說明角膜在出生后繼續(xù)發(fā)育[24]，這種現象可能與水合作用的調節(jié)，蒸發(fā)與透明度之間的關系有關[25]。Resende等[26]及Lupinacci等[27]均通過研究發(fā)現先天性白內障患兒早期手術使得CCT在測量中有較大的增加，白內障摘除后無晶狀體兒童的CCT增加更明顯，目前有推測CCT在白內障摘除術后增加的原因可能為手術對角膜的損傷影響或玻璃體對角膜的影響[28]。

6.多次手術 根據文獻報道顯示，額外的眼內手術已被確定為是先天性白內障患兒術后繼發(fā)性青光眼的重要危險因素之一[29]。殘留的晶狀體蛋白和反復二次膜手術可能會增加術后炎癥和小梁網損害，增加術后繼發(fā)性青光眼的發(fā)生幾率[30]。另外Walton研究也結果也顯示大多數先天性白內障術后患者(78%)有明顯的晶狀體組織殘留，其中一半(47%)需要進行二次晶狀體手術，這支持了青光眼發(fā)展的危險因素[17]。

7.術后局部長期使用皮質類固醇 有研究表明早期使用大劑量類固醇激素可能會改變小梁網的微結構，甚至可能影響房角的正常成熟[31]，尤其是近年來青光眼發(fā)病率呈上升趨勢。也有研究認為嬰兒期大劑量皮質類固醇的應用可能影響房水流出，與青光眼的發(fā)生相關[32]。

四、先天性白內障術后并發(fā)青光眼的相關機制

1.與是否植入人工晶狀體相關性青光眼 目前對于兒童先天性白內障摘除術后是否植入人工晶狀體尚有一定爭議，對此，不少眼科醫(yī)生進行了相關研究。結果顯示從青光眼發(fā)展的角度來看，未植入人工晶狀體的患者比植入人工晶狀體的患者術后青光眼的發(fā)病率高[33,34]，裝有假性晶狀體眼對術后青光眼的發(fā)生具有一定的保護作用[16,35,36]。在Kirwan[37]等以及Toshiyuki[34]等的研究中均發(fā)現，術后無晶狀體眼組青光眼發(fā)病率明顯高于假性晶狀體組。Swany等[38]通過回顧性研究發(fā)現，357只眼中，原發(fā)性人工晶狀體植入術的96只眼均未發(fā)生繼發(fā)性青光眼，而261只無晶狀體眼中有48只眼發(fā)生繼發(fā)性青光眼。Asrani等[39]也有相同的發(fā)現，在其研究對象中接受一期人工晶狀體植入術的患兒開角型青光眼的發(fā)病率為0.3%，明顯低于術后無晶狀體眼(11.3%)。但也有研究則未發(fā)現兩者之前有明顯差異[8]。針對無晶狀體青光眼，現提出了幾種可能的機制：(1)殘留的晶狀體材料阻塞房角導致房角阻滯[17]；(2)晶狀體上皮細胞的暴露導致小梁網結構的改變并影響其成熟[31,40];(3)玻璃體的化學因素，以及異常的眼前段，導致房角的發(fā)育不良[1,39];(4)殘留退化的晶狀體蛋白可能對小梁網有毒性作用，并可能增加無晶狀體性青光眼的風險[17,41]。而對于植入IOL后繼發(fā)性青光眼發(fā)病率低這種情況也存在幾種猜想：(1)化學理論，即IOL可作為玻璃體與小梁網之間的屏障，無晶狀體眼內的對小梁網有毒的玻璃體化學成分可以進入小梁網，通過植入人工晶狀體，阻止玻璃體內化學成分進入前房作用于小梁網；(2)機械原理:小梁網的支撐作用在失活細胞中丟失，這導致小梁網的組織紊亂或坍塌，其作為過濾器和活躍的代謝組織的雙重功能作用喪失，人工晶狀體支持了引流角，防止了小梁網在無晶狀體眼中失去支撐力而塌陷[37,39,42]。

2.手術技術相關的青光眼 對于先天性白內障的患兒，其治療目標是恢復視力，減少弱視和盲目的發(fā)生?，F普遍認為對于晶狀體致密的混濁區(qū)直徑>3 mm的先天性核性白內障、已無法進行眼底檢查或驗光的先天性白內障、對側眼已行手術治療的雙眼先天性白內障或已出現斜視或伴有眼球震顫等并發(fā)癥的先天性白內障患兒，均應在全身條件允許的情況下盡早實施白內障晶狀體的摘除[15]。在手術方式的選擇上，患兒年齡不同，手術方式的選擇上也存在差異。目前認為后囊連續(xù)撕囊術((continuous curvilinear capsulorhexis of posterior capsular,PCCC)和前部玻璃體切除術適用于8歲以下的兒童。1歲以上兒童單側白內障和2歲以上兒童雙側白內障均可植入人工晶狀體[43]。一些研究發(fā)現，現臨床采用的原發(fā)性后囊切開術/玻璃體切除術使白內障患兒預后有所改善，并減少了術后早期并發(fā)癥的發(fā)生[4],因此其也被認為是繼發(fā)性青光眼的重要預測因素。Michaelides及其同事通過對其患兒隨訪發(fā)現，在發(fā)生無晶狀體青光眼(aphakic glaucom,AG)的患者中，后囊切開術(posterior capsulotomy,PC)發(fā)生率為100%，而前玻璃體切除術發(fā)生率為53%；在直接比較中，61%的PC在未發(fā)生AG的眼睛中被觀察到，而前玻璃體切除術的比例為35%，其數據顯示完整的后囊膜可能與更低的無晶狀體青光眼風險相關[44]。在一項日本學者的研究中發(fā)現，在手術方式上，平坦部入路術后發(fā)生青光眼的比例為14.9%，角膜緣入路術后發(fā)生青光眼的比例為1.6%，兩者有顯著差異[34]。相關文獻認為薄膜覆蓋的是一個不完全閉合的腔室角，完整的后囊膜可能通過阻止成熟房角結構(包括小梁網)暴露于玻璃體的潛在有害因素之下而起到潛在保護作用[39]，而嬰幼兒白內障摘除手術影響了小梁網等組織結構的發(fā)育，手術機械損傷以及后囊膜切開術使玻璃體物質過早與小梁網接觸等，增加了青光眼的發(fā)病概率[15]。

3.后發(fā)性白內障相關的青光眼 后發(fā)型白內障為術后殘留的皮質或晶狀體上皮細胞增生形成混濁所致，因兒童晶狀體上皮增生活躍、有絲分裂旺盛，殘留的晶狀體細胞增生、移行、化生及產生膠原纖維，故術后后囊膜混濁(posterior capsule opacification,PCO)率可達100%，加之兒童炎癥反應較成人重，術后虹膜色素反應、纖維素滲出也參與了PCO的形成，結果在瞳孔區(qū)后囊上形成機化膜，導致視力減退[15]。Kugelberg[46]通過動物實驗發(fā)現后發(fā)性白內障與繼發(fā)性青光眼之間有很強的相關性，幼兔晶狀體切除術后殘留的晶狀體上皮細胞尤其是囊袋的周邊部分上皮細胞增生過度，理論上隨著繼發(fā)性青光眼的發(fā)展，這可能導致部分或全部的房角和小梁網閉合。

五、隨訪

對于先天性白內障患兒而言，術后長期的隨訪和視力檢測是十分重要的。Egbert 等[47]建議所有因先天性白內障接受白內障手術的患者，都應將青光眼評估作為眼科護理的常規(guī)部分。隨著隨訪時間的延長，先天性白內障摘除手術后晚期青光眼的發(fā)生率逐漸增加，少數患兒甚至在10年后發(fā)病[11]。另有文獻報道無晶狀體青光眼可能在術后早期到多年后的任何時間發(fā)生，因此終生隨訪對術后繼發(fā)性青光眼的篩查是十分有必要的[3,47]。Asrani等[48]建議術后第1年每3個月檢查1次，此后建議每年進行兩次檢查，直到第10年,在此之后建議對患者終身進行1年1次的隨訪。在每次的隨訪中，建議所有接受先天性白內障手術的患者都要檢查青光眼的信號，檢查內容應包括測量眼內壓和仔細檢查視盤，對有嚴重小梁網色素沉著癥和前虹膜根部粘連的病人，應特別注意觀察遠期是否有青光眼的發(fā)展可能[49]。

六、治療

對于先天性白內障術后繼發(fā)青光眼的治療目前認為：通常首先選擇藥物治療，局部-阻斷劑、前列腺素抑制劑和/或全身性碳酸酐酶抑制劑(由于中樞神經系統(tǒng)抑郁的風險，阿法根不應該用于嬰幼兒)，如果眼壓不能通過藥物恢復正常，則進行青光眼手術，如前房角切開術或小梁網切除術[1]，聯合手術(小梁切除術聯合絲裂霉素C)是先天性白內障手術后青光眼治療中最常見的初始青光眼手術[50]。而作為小梁切除術的輔助手段，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)也被用于治療青光眼，以減少小梁切除術中鞏膜通道和鞏膜瓣水平的成纖維細胞增殖[46]。

七、 總結

隨著現代眼科技術的逐漸進步，先天性白內障患兒多數都得到了及時有效地治療，但對于手術的方式，手術時間的選擇仍然需要進行有效地評估，術前也需要對患兒進行全面細致的檢查。繼發(fā)性青光眼作為先天性白內障術后最常見的并發(fā)癥之一需要臨床眼科醫(yī)生引起足夠的重視，通過探討總結，我們分析為了先天性白內障術后的危險因素以及相關發(fā)病機制，并且認為手術后的按期隨訪對預防青光眼的發(fā)生和發(fā)展是十分重要的，早發(fā)現早治療也是防治術后繼發(fā)性青光眼的關鍵。