氨甲環(huán)酸在顱腦損傷中的應(yīng)用進展

鄶國虎 高玉軍綜述 蔣 偉審校

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是導(dǎo)致青壯年死亡和殘疾的主要原因之一[1，2]。TBI病人預(yù)后影響因素很多，從急診室、監(jiān)護室、手術(shù)室及術(shù)后管理等環(huán)節(jié)的處理都有關(guān)。近年來，氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TAX）在TBI中的應(yīng)用逐步引起重視。研究表明，TBI后3 h內(nèi)使用TAX治療，能夠降低輕、中型TBI的死亡風(fēng)險[3～5]。本文就TAX在TBI中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 TAX的作用機制

纖維蛋白溶解增加是導(dǎo)致TBI后凝血功能障礙的主要原因[6]。纖維蛋白溶解在TBI中很普遍，并且可以作為顱內(nèi)進行性出血的評估指標[7]。TAX是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬抗纖維蛋白溶解劑，可以通過血腦屏障進入腦脊液[8]，能與纖維蛋白溶酶原形成1:1的復(fù)合物，從而引起纖維蛋白溶酶原構(gòu)象改變，或與纖維蛋白溶酶的重鏈結(jié)合，引起其構(gòu)象變化，使其失去活性，發(fā)揮抗纖蛋白溶解的作用，阻止血凝塊溶解[4，9]，進而阻止顱內(nèi)出血的擴大及纖溶酶原在損傷時所引起的腦水腫[10]，從而達到改善TBI病人預(yù)后的作用。

2 TAX的應(yīng)用時機

CRASH試驗是關(guān)于使用TAX治療創(chuàng)傷的一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗[5]。CRASH-2的試驗結(jié)果表明，TBI后8 h內(nèi)給予TAX可減少因顱內(nèi)出血造成的死亡[11]。但是，通過預(yù)先指定的亞組分析表明，傷后3 h內(nèi)給予TAX治療并不能降低病死率[12]。還有研究表明在8 h內(nèi)使用TAX治療，可以減少TBI的出血幾率[13，14]。不同研究得出不同結(jié)論，考慮與樣本量及使用TAX時間窗偏差等因素影響有關(guān)。涉及1 3000例TBI的CRASH-3試驗結(jié)果表明，輕、中型TBI傷后3 h內(nèi)使用TAX治療可減少病死率，風(fēng)險降低約25%（RR為0.72；95%CI在0.56 ～0.92 ），明顯改善病人預(yù)后（P=0.005 ）[5]。一項涉及40 138例TBI使用TAX治療的隨機試驗薈萃分析表明，傷后立即使用TAX進行治療，明顯提高生存率（P＜0.0001）；傷后3 h內(nèi)，每延遲15分鐘使用TAX，生存獲益降低10%[3]。還有研究表明，3 h后使用TAX，不一定會有效[15～17]。因此，建議TBI后3 h內(nèi)甚至更早使用TAX，可有效改善輕、中型TBI病人的預(yù)后。

3 TAX的使用方法

關(guān)于TAX對急性TBI病人死亡、殘疾、血管閉塞事件和其他并發(fā)癥影響的CRASH-3試驗報道，干預(yù)組10 min內(nèi)靜脈注射負荷劑量的TAX（1 g），然后8 h內(nèi)靜脈滴注1 g；安慰劑組輸注同等量0.9%氯化鈉，該文獻未提到具體TAX配比[18]。Fakharian等[19]在研究TAX對TBI遲發(fā)性顱內(nèi)出血預(yù)防作用的一項隨機雙盲試驗中所采用的方法為：干預(yù)組10 min內(nèi)靜脈滴注0.9%氯化鈉配比的TAX溶液（1 g），然后再用0.9%氯化鈉1 000 m l配比TAX（1 g）維持8 h；對照組輸注同等量的0.9%氯化鈉。一項關(guān)于TAX在TBI中應(yīng)用的隨機對照試驗所采用的方法為[20]：干預(yù)組先在10 min內(nèi)靜脈注射0.9%氯化鈉配比的TAX（1 g），然后在8 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液500 m l配比的TAX（1 g），對照組輸注同等量0.9%氯化鈉。Chakroun-Walha等[21]在對TAX是否獲益的前瞻性隨機研究所采用的方法和Jokar等[20]一致。雖然目前較多研究沒有提到TAX的具體配比[14，18]，但是大致原則基本為：在初始10 min內(nèi)靜脈注射1 g的TAX，然后在8 h內(nèi)靜脈滴注1 g的TAX維持；配比溶液通常選擇0.9 %氯化鈉，在初始需要選擇0.9 %氯化鈉溶液100 m l進行配比，后面8 h內(nèi)的維持可根據(jù)情況（比如年齡、心臟功能、基礎(chǔ)疾病等）選擇0.9%氯化鈉500 ml或1 000 m l配比。但是，以上研究均未提及身高、體重對藥物的影響。

4 TAX治療TBI的臨床效果

一項涉及29個國家175家醫(yī)院的CRASH-3試驗[18]，納入TBI達12 737例，其中9202例（72.2 %）在傷后3 h內(nèi)接受TAX治療；結(jié)果顯示TAX治療組相關(guān)死亡風(fēng)險為18.5 %，安慰劑組為19.8 %；排除GCS評分3分或雙側(cè)瞳孔固定的病人后，在通過預(yù)先指定的敏感性進行分析，TAX組頭部損傷相關(guān)死亡風(fēng)險為12.5 %，而安慰劑組為14.0 %；TAX能夠降低輕、中型TBI死亡風(fēng)險（RR=0.78 ；95%CI 0.64 ～0.95 ；P=0.005 ），但不能降低重型TBI死亡風(fēng)險（RR=0.9 9 ；95%CI 0.91 ～1.07 ；P=0.73 ）；兩 組 血 管 閉 塞 事 件(RR=0.98 ；95%CI 0.74 ～1.28 ）及癲癇發(fā)作風(fēng)險（RR=1.09 ；95%CI0.90 ～1.33 ）均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05 ）。另外一項涉及1 767例TBI的CRASH-3試驗表明[14]，對于瞳孔有反應(yīng)及輕、中型TBI，早期使用TAX治療，能夠降低出血風(fēng)險（RR=0.88 ；95%CI0.80 ～0.96 ；P=0.0047 ）。Jokar等[20]研究表明，TAX能減少TBI出血量。另外一項涉及40個國家和地區(qū)274家醫(yī)院的CRASH-2試驗，納入傷后8 h內(nèi)有嚴重出血或有發(fā)生嚴重出血風(fēng)險的成人創(chuàng)傷，干預(yù)方法同CRASH-3試驗[18]，結(jié)果表明，TAX治療顯著降低28 d病死率，其中干預(yù)組1 463例病死率為14.5%，安慰劑組1 613例 病 死 率 為16.0 %（RR=0.91 ；95%CI 0.85 ～0.97 ；P=0.0035 ）[17]；出血導(dǎo)致的死亡風(fēng)險顯著降低，其中干預(yù)組489例死亡（4.9%），而安慰劑組574例死 亡（5.7 %）（RR=0.85 ；95%CI 0.76 ～0.96 ；P=0.0077）；進一步亞組分析顯示，1 h內(nèi)接受TAX治療，能夠顯著降低因出血導(dǎo)致的死亡風(fēng)險，干預(yù)組3 747例中198例（5.3%）死亡，安慰劑組3 704例中286例（7.7 %）死亡（RR=0.68 ；95%CI 0.57 ～0.82 ；P＜0.0001）；1～3 h進行治療也降低因出血而死亡的風(fēng)險，干預(yù)組3 037例中147例（4.8%）死亡，安慰劑組2 996例中184例（6.1 %）死亡（RR=0.79 ；95%CI 0.64 ～0.97 ；P=0.03 ）；3 h后治療增加因出血而死亡的風(fēng)險，干預(yù)組3 272例中144例（4.4%）死亡，安慰劑組3 362例中103例（3.1 %）死亡（RR=1.44 ；95%CI 1.12 ～1.84 ；P=0.004 ）。因此，TBI早期（至少3 h內(nèi)）使用TAX治療，能夠降低顱內(nèi)出血風(fēng)險，從而降低輕、中型TBI死亡風(fēng)險，不增加血管閉塞及癲癇風(fēng)險。

5 TAX在國內(nèi)的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，在已發(fā)表的外文文獻中，僅有兩篇我國學(xué)者發(fā)表的相關(guān)薈萃分析[22，23]。在已發(fā)表的中文文獻當中，倪燕青等[24]研究表明，與對照組相比，TAX治療組入院1 d血漿D-2聚體水平明顯降低（P＜0.01），NICU時間明顯縮短（P＜0.01），GOS評分明顯提高（P＜0.01 ）。陳晨等[25]對52例輕型TBI的研究表明，TAX治療組住院時間和ICU時間明顯縮短，再出血率明顯降低（P＜0.05），而且TAX治療明顯減少血腫體積（RR=0.45 ；95%CI0.34 ～0.49 ；P=0.005 ），明顯降低手術(shù)治療率（RR=0.65 ；95%CI 0.44 ～0.4992 ；P=0.035 ）。熊海兵等[26]對TBI使用TAX時間窗的研究表明，早期治療組彌漫性血管內(nèi)凝血評分明顯改善、進展性顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯降低、預(yù)后明顯改善（P＜0.05 ）。王磊等[27]對TBI院前使用血凝酶或TAX的研究表明，血凝酶對TBI止血效果更滿意，有利于降低再出血風(fēng)險，改善預(yù)后，不增加血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險（P＜0.05）。雖然，該研究顯示出血凝酶的優(yōu)勢，但是TAX的研究涉及樣本量大，具有國際性、多中心性、隨機、對照等優(yōu)勢，相對比較成熟。因此，血凝酶在TBI中的應(yīng)用需要更多研究驗證。

總之，TBI后3 h內(nèi)使用TAX治療，能夠降低輕、中型TBI的死亡風(fēng)險，而且不會增加血管閉塞及癲癇風(fēng)險。雖然，TAX不能降低重型TBI的死亡風(fēng)險，但也未見明顯不良后果。TAX使用方法為：初始10 min內(nèi)靜脈注射1 g的TAX，然后8 h內(nèi)靜脈滴注1 g的TAX維持。建議對無TAX使用禁忌癥的TBI，常規(guī)超早期（1 h內(nèi)），最晚不要超過3 h使用TAX治療。