新輔助治療在乳腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展

劉龍騰，何淑蓉（通訊作者），王 晶

（1北京醫(yī)院<國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院>病理科 北京 100730）

（2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院病理科 北京 100041）

早期乳腺癌患者的治療涉及三種主要的治療方式：手術(shù)，化療和放療。傳統(tǒng)上，對(duì)乳腺癌患者術(shù)后進(jìn)行化療。然而近年來(lái)，新輔助治療已被視為同等有效的選擇。盡管主要建議絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的患者接受新輔助抗激素治療，但新輔助治療越來(lái)越多地用于所有乳腺癌亞型。新輔助治療可提高保乳手術(shù)率并可監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，并為個(gè)體化治療方案和藥物開(kāi)發(fā)提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)[1]?，F(xiàn)代治療策略是針對(duì)乳腺癌分子分型量身定制的，允許采用更具個(gè)體化的治療方法。越來(lái)越多的證據(jù)表明，傳統(tǒng)治療方式順序的改變可能會(huì)優(yōu)先改善某些早期乳腺癌患者的預(yù)后。

1.概述

1.1 適應(yīng)證

對(duì)于腫瘤較大又希望保留乳房的患者，可在術(shù)前采取新輔助治療來(lái)達(dá)到縮小腫瘤，降低癌癥分期的效果。

對(duì)于雌激素受體（ER）陽(yáng)性的絕經(jīng)后婦女，新輔助內(nèi)分泌治療是一種可能的治療方法[2]。從歷史上看，新輔助內(nèi)分泌治療僅用于年老體弱的ER陽(yáng)性乳腺癌患者。然而，最近對(duì)應(yīng)用這種治療方式的絕經(jīng)后年輕婦女的研究表明，治療效果與年齡增長(zhǎng)之間沒(méi)有相互作用，這證明新輔助內(nèi)分泌治療在年輕絕經(jīng)后婦女中的接受程度有所增加。但是，對(duì)于絕經(jīng)前婦女，新輔助內(nèi)分泌治療仍在研究中。

1.2 目的及意義

新輔助治療最直接的好處是針對(duì)大的乳腺原發(fā)性腫瘤可能會(huì)被降級(jí)，進(jìn)而有機(jī)會(huì)進(jìn)行保守手術(shù)而不是乳房根治切除術(shù)。第二個(gè)理論優(yōu)勢(shì)在于提高存活率。手術(shù)和隨后的傷口愈合在生理上刺激了許多生長(zhǎng)因子，這些生長(zhǎng)因子也可能促進(jìn)殘留腫瘤的生長(zhǎng)。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持這一假設(shè)，并提示術(shù)前化療可能會(huì)抑制這一過(guò)程。研究人員[3]在6個(gè)不同的腫瘤宿主系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤切除24 h后，轉(zhuǎn)移的標(biāo)記指數(shù)增加，腫瘤倍增時(shí)間縮短，腫瘤大小增大。這種效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)與一種可傳播的血清生長(zhǎng)因子有關(guān)，當(dāng)靜脈注射到與供者腫瘤相似的受者體內(nèi)時(shí)，這種生長(zhǎng)因子會(huì)引起相同的動(dòng)力學(xué)變化。這些研究的一個(gè)耐人尋味的特點(diǎn)是，環(huán)磷酰胺化療和手術(shù)前給予的他莫昔芬都阻止了這些動(dòng)力學(xué)變化，抑制了腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)了生存期。第三個(gè)理論優(yōu)勢(shì)是，腫瘤本身可以用來(lái)作為體內(nèi)治療反應(yīng)的衡量標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)輔助化療的一個(gè)主要缺點(diǎn)是，對(duì)每個(gè)患者的治療都是“盲目的”，無(wú)法評(píng)估個(gè)人的臨床益處。此外，傳統(tǒng)的新藥治療佐劑試驗(yàn)需要多年才能成熟，生存和無(wú)病生存是關(guān)鍵的終點(diǎn)。如果術(shù)前化療的短期反應(yīng)能被證明是長(zhǎng)期療效的有效替代指標(biāo)，這將對(duì)個(gè)體化治療和更快地評(píng)估新的治療方法都有重要的意義。

2.新輔助治療療效影響因素

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代乳腺癌已經(jīng)是基于分子分型進(jìn)行治療。根據(jù)St. Gallen國(guó)際共識(shí)定義的乳腺癌亞型有三陰性乳腺癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌、Luminal A型及Luminal B型乳腺癌?；诜肿臃中瓦M(jìn)行新輔助治療的研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌亞型、HER2陽(yáng)性、Luminal A型、Luminal B型的病理完全緩解（PCR）率分別為30.9%（17/55）、25.9%（7/27）、4.7%（5/107）、8.5%（4/47），總生存率為61.8%、66.7%、89.7%、80.9%。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）是一種異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群，主要存在腫瘤癌巢內(nèi)及間質(zhì)中，其中間質(zhì)TILs數(shù)量相對(duì)較多，易于觀察評(píng)價(jià)。多項(xiàng)研究表明，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增多意味著更高的PCR率，且在三陰性乳腺癌及HER-2陽(yáng)性乳腺癌中療效更明顯。

3.新輔助化療

術(shù)前化療在早期乳腺癌中應(yīng)用非常廣泛，總體客觀有效率一般高于先前報(bào)道的轉(zhuǎn)移性疾病患者，其范圍在70%～90%以上[4]。

居里研究所[5]將414例直徑＞3 cm的可手術(shù)腫瘤患者隨機(jī)分為四個(gè)周期的新輔助環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶治療，然后進(jìn)行局部治療或一次放療，然后進(jìn)行輔助化療。65%的患者腫瘤大小至少減少了50%。另外報(bào)道了在確定的局部治療之前或之后用環(huán)磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶治療的390名婦女的隨機(jī)試驗(yàn)。在54個(gè)月的隨訪中，新輔助治療的生存率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（5年總生存率為86% vs.78%，P=0.04）。

NSABP-B27[6]是迄今為止最大的新輔助化療試驗(yàn)，已將2411例患者隨機(jī)分為三組之一：（1）術(shù)前阿霉素和環(huán)磷酰胺進(jìn)行四個(gè)周期，然后進(jìn)行手術(shù)/放療；（2）術(shù)前環(huán)磷酰胺四個(gè)周期，然后進(jìn)行手術(shù)四個(gè)周期的多西他賽，然后進(jìn)行手術(shù)/放射治療；（3）四個(gè)周期的術(shù)前環(huán)磷酰胺，然后進(jìn)行手術(shù)，然后四個(gè)周期的多西他賽，然后進(jìn)行放射治療。這項(xiàng)研究的早期結(jié)果表明，與接受手術(shù)前單純接受環(huán)磷酰胺的女性相比，接受環(huán)磷酰胺繼而接受紫杉醇治療的女性比接受手術(shù)前單純接受環(huán)磷酰胺的女性更常見(jiàn)病理完全緩解（19% vs.10%）。

4.新輔助治療內(nèi)分泌治療

與術(shù)后化療相比，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，新輔助化療增加保乳手術(shù)率，但并未提高婦女乳腺癌的生存率。新輔助化療后腫瘤表現(xiàn)出病理完全緩解的乳腺癌患者的生存率優(yōu)于未表現(xiàn)出病理完全緩解的乳腺癌患者。然而，在大多數(shù)雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌女性中，新輔助化療尚未顯示達(dá)到病理完全緩解。

幾項(xiàng)研究調(diào)查了新輔助內(nèi)分泌治療給藥對(duì)絕經(jīng)前ER陽(yáng)性乳腺癌女性的影響。他莫昔芬，促黃體激素釋放激素類似物（LH-RH類似物）或這些藥物的組合用于絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女，這些藥物的組合在無(wú)進(jìn)展生存方面優(yōu)于每種藥物。有學(xué)者研究了新輔助內(nèi)分泌治療與來(lái)曲唑聯(lián)合LHRH類似物在患有T2-4 N0-2乳腺癌的絕經(jīng)前婦女中的活性，該婦女的腫瘤同時(shí)表達(dá)ER和孕激素受體。他們顯示32例患者的部分緩解率為50%[7]。

他莫昔芬已被用作乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療約30年[8]。在以前的研究中，他莫昔芬被用作新輔助內(nèi)分泌治療?；舴虻葓?bào)告說(shuō)，在新輔助他莫昔芬治療3～6個(gè)月后，有47%的患者（75歲以上的女性或Ⅱ期或Ⅲ期合并癥女性）觀察到臨床腫瘤反應(yīng)，并且5年總生存率是59%。同樣，明石田中等報(bào)道，他莫昔芬新輔助療法對(duì)4個(gè)月的臨床腫瘤緩解率為46%。另一項(xiàng)研究對(duì)70歲以上患有可手術(shù)乳腺癌的女性進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將新輔助的他莫昔芬與手術(shù)或手術(shù)加術(shù)后他莫昔芬進(jìn)行了比較。這些試驗(yàn)表明，兩組的總生存率相同。與最初的手術(shù)相比，這些結(jié)果表明，新輔助的他莫昔芬可能不會(huì)使ER陽(yáng)性乳腺癌的老年婦女的總生存率惡化。

5.新輔助治療療效評(píng)估

對(duì)新輔助治療反應(yīng)的準(zhǔn)確評(píng)估可提供化療乳腺癌生物學(xué)標(biāo)記物的影響，預(yù)后以及進(jìn)一步如何治療的重要信息。通過(guò)成像方式進(jìn)行的臨床評(píng)估有助于在治療早期預(yù)測(cè)病理是否完全緩解，從而為臨床治療提供有用的信息。如果超聲表明腫瘤增大，則實(shí)際上需要仔細(xì)評(píng)估腫瘤。有些病例顯示腫瘤大小沒(méi)有區(qū)別，只是細(xì)胞減少。這將需要額外的評(píng)估，例如通過(guò)進(jìn)一步成像或病理評(píng)估。

現(xiàn)有研究表明，乳腺癌新輔助治療的療效可以從多種生物學(xué)指標(biāo)變化體現(xiàn)，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、Ki-67、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）等[9]。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，孕激素和雌激素通過(guò)與乳腺細(xì)胞上受體結(jié)合調(diào)節(jié)控制乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育增殖是新輔助內(nèi)分泌治療的預(yù)測(cè)因子，可預(yù)測(cè)乳腺癌患者新輔助治療的療效[10]。Ki-67和細(xì)胞有絲分裂有關(guān)，其表達(dá)情況影響細(xì)胞增殖。腫瘤細(xì)胞分裂活躍，相較正常細(xì)胞Ki-67表達(dá)水平上調(diào)[11]。大多數(shù)研究證實(shí)了新輔助治療能夠有效降低Ki-67表達(dá)水平[12]。HER2基因是乳腺癌的主要致病基因，其表達(dá)蛋白HER-2是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在20%～30%的乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)HER2過(guò)表達(dá)，由于其能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生成新血管，破壞患者自身抵抗腫瘤侵襲能力，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲力，其過(guò)表達(dá)狀態(tài)被認(rèn)為是腫瘤惡性度高易復(fù)發(fā)預(yù)后差的標(biāo)志[13]。另外，CD73、PDL-1、CD3、CD4、CD8、FOXP3、IDO-1、CD163、P53相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)水平變化也反映了新輔助治療的療效[14]。

新輔助治療反應(yīng)的評(píng)估在臨床工作和基礎(chǔ)研究中非常重要。現(xiàn)在，我們既有新輔助治療反應(yīng)的臨床評(píng)估也有病理評(píng)估。臨床評(píng)估側(cè)重于一般評(píng)估，而病理評(píng)估側(cè)重于微觀評(píng)估，但兩種情況下評(píng)估的對(duì)象都是同一腫瘤。兩項(xiàng)評(píng)估應(yīng)與將來(lái)的臨床應(yīng)用聯(lián)系起來(lái)。

6.總結(jié)

綜上所述，新輔助治療對(duì)早期乳腺癌很有效，目前的證據(jù)表明，一些乳房原發(fā)腫瘤較大的患者可以通過(guò)這種方法避免乳房根治切除術(shù)。然而，需要更長(zhǎng)期的隨訪來(lái)確定這是否會(huì)導(dǎo)致不可接受的高局部復(fù)發(fā)率。因此，接下來(lái)還需要更多相關(guān)科室的專業(yè)人員參與進(jìn)來(lái)，為新輔助治療在提高乳腺癌綜合治療水平上做出更大的貢獻(xiàn)。