中晚期肝癌的根治之路
——轉化治療

黃成 孫惠川

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)，是嚴重危害人民健康的惡性腫瘤，其中75%～85%為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。據(jù)2015年統(tǒng)計，我國肝癌新發(fā)病例(37萬)和死亡病例(32.6萬)分別為我國惡性腫瘤的第4位和第3位。雖然近幾年肝癌的總體生存率有了明顯提高，但五年生存率仍僅為12.5%，和歐美國家，尤其是日本相比還有很大的差距。早診早治是提高肝癌生存的重要手段，只有早期肝癌才有機會獲得手術根治，但可獲得手術切除的病例僅占20%～30%。我國大部分肝癌首次發(fā)現(xiàn)時即是中晚期，要想改變肝癌的現(xiàn)狀，實現(xiàn)《健康中國2030規(guī)劃綱要》提出的至2030年肝癌病人5年生存率提升15%，那么提高中晚期肝癌的療效，是肝癌整體療效提高的重中之重。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》(以下簡稱CNLC指南)，中期肝癌(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)相當于國外BCLC B期，指的是ECOG-PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級，無大血管侵犯和肝外轉移，腫瘤直徑>3 cm 、2～3個(CNLC Ⅱa期)或腫瘤4個及以上(CNLC Ⅱb期)；晚期肝癌(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)相當于國外BCLC C期和BCLC D期，ECOG-PS 0～2分、肝功能Child-Pugh A/B級、肝臟合并大血管侵犯或肝外轉移的肝細胞癌定義為CNLC-Ⅲ期，其中伴有肝臟大血管侵犯無肝外轉移的為CNLC-Ⅲa期，伴有肝外轉移的為CNLC-Ⅲb期。在現(xiàn)有的診療規(guī)范中，雖然部分經(jīng)過嚴格選擇的少數(shù)CNLCⅡb和Ⅲa期病人，經(jīng)過手術切除后加以綜合治療，其療效可能超過非手術治療，但對絕大部分病人來說，手術切除不是首選，而應接受以非手術局部治療和系統(tǒng)治療為主的治療?？傮w而言，中晚期病人術后短期復發(fā)率較高，多數(shù)病人術后生存不理想。

中晚期肝癌轉化治療的必要性

近年來，肝癌的非手術治療取得顯著進展，尤其以抗血管生成藥物和免疫治療為代表的藥物治療，更是進入了一個飛速發(fā)展的時代。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)聯(lián)合抗血管生成靶向藥物(antiangiogenic targeted drugs，AATDs)，如酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)、貝伐珠單抗等方案治療晚期不可切除肝癌顯示出了令人鼓舞的結果。KEYNOTE 524研究結果顯示，肝細胞癌病人接受帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療后，中位生存期可達到22.4個月，mRECIST評估客觀緩解率達到46.0%；IMBRAVE150研究顯示，不可切除的肝細胞癌病人接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，1年生存率達到67.2%，客觀反應率達到33.2%，而中國病人中位生存已達24個月。上述治療使中晚期病人轉化并獲得長期生存的機會，另外也為后續(xù)的外科手術切除提供了潛在機會。此外，肝動脈化療栓塞(TACE)、肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)和放射治療等局部治療手段也通過技術和藥物的改進、與其他治療方式的聯(lián)合，特別是與TKI 和PD1抗體等聯(lián)合，不僅在縮小腫瘤、控制癌栓方面獲得較以往更好的效果，病人生存也得以明顯改善。

肝癌轉化治療是將不可切除轉為可切除，然后進行手術切除。肝癌不可切除的原因可分為兩個層次。一個層次是外科學意義上的不可切除，包括病人全身情況不能承受手術創(chuàng)傷、肝功能不能耐受、剩余肝臟體積不足等(簡稱為外科學不可切除)。另一個層次是技術可切除，但切除以后不能獲得比非手術治療更好的療效(簡稱為腫瘤學/生物學不可切除)。前者幾乎沒有爭議，標準也基本固定；而后者是個動態(tài)的、較有爭議的標準。

中晚期肝癌是轉化治療的重點目標人群，其意義是將切除后療效較差的病人轉化為切除后療效更好的病人，也即是腫瘤學意義上的轉化。而在肝內病灶可切除且同時合并血管侵犯的肝癌(即技術上可切除的CNLC-Ⅲa)，以往回顧性資料分析，若首選手術治療，術后中位生存期12～15個月，如果按目前藥物治療的療效來看，手術切除的獲益并不能超過藥物聯(lián)合治療，對于此類病人來說，手術切除可能不應是首選的治療方式。而對于CNLC-Ⅱb期肝癌，介入治療的中位生存期已達30個月左右。雖然有隨機對照研究證明接受外科切除的多結節(jié)肝癌病人的生存優(yōu)于TACE治療，但該結論主要適用于Bolondi分期的B1和B2。此外，有研究報道，對于超出up-to-seven標準的多結節(jié)肝癌(多為CNLC-Ⅱb期)，侖伐替尼治療已可達到37個月的中位生存期。因此，對于CNLC- Ⅱb期肝癌，手術治療的長期生存與TACE、甚至系統(tǒng)治療差別不大。在《2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中，對于Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，也是規(guī)定首選TACE和系統(tǒng)治療，手術切除分別是第2、第3位的治療選擇。如能減少腫瘤負荷以提高R0切除率并降低手術風險，或促使腫瘤降期后切除，從而使病人獲得比其他治療更好的生存獲益，即為轉化治療。

中晚期肝癌轉化治療的策略和方法

中晚期肝癌的轉化主要是腫瘤學角度的轉化，因此治療也是主要針對腫瘤的轉化治療。

一、系統(tǒng)(藥物)治療

目前有關系統(tǒng)治療后轉化治療的研究多見于小樣本回顧性臨床分析。我們單位報道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抗體聯(lián)合TKI治療，轉化切除率為15.9%，轉化率不高的原因，在于本研究是早期探索性研究，基線的病人大部分臨床分期偏晚，不屬于潛在可切除病人，很多病人屬于偶然轉化。解放軍總醫(yī)院等報道35例CNLC Ⅲa期病人轉化治療臨床療效，PD-1抗體聯(lián)合TKI治療，轉化切除率已達到42.4%。但在臨床實踐中，針對潛在可切除的肝癌病人究竟選擇何種系統(tǒng)治療方案尚無定論。

從轉化切除的角度考察系統(tǒng)性治療方案，除了考慮病人的基礎肝病和意愿外，最重要的考量因素是客觀緩解率和緩解方式，包括腫瘤進展率、到達緩解時間、病灶緩解持續(xù)時間和緩解的深度。較低的腫瘤進展率提示更少的病人在轉化治療中出現(xiàn)腫瘤進展；快速起效有助于減少轉化治療的暴露時間從而降低不良反應發(fā)生率；較深的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高，無疑更利于后期治療；較長的病灶緩解持續(xù)時間提示腫瘤緩解的持續(xù)時間比較長，給后續(xù)治療提供較長的窗口期。

藥物治療也可能使部分病人獲得長時間的腫瘤控制從而獲得長期生存。KEYNOTE524研究結果顯示，在接受治療的104例病人中，36例病人獲得緩解(ORR為36%，RECIST v1.1標準)，其中73%的病人獲得長期緩解(緩解時間≥6個月)。GO30140研究結果顯示，在接受治療的104例病人中，37例病人獲得緩解(ORR為36%，RECIST v1.1標準)；62%的緩解病人獲得深度緩解(靶病灶總和縮小≥65%)，65%的病人獲得長期緩解(緩解時間≥6個月)，54%的病人緩解具有兼項特征。手術切除在獲得深度緩解的人群中是否仍有價值，還需要對比研究才能確認，而長期緩解的比例和病人的生存期則是切除治療價值的對比標準之一。

在中晚期肝癌病人接受系統(tǒng)治療時，不同器官/部位病灶的反應有較大的異質性。復旦大學中山醫(yī)院研究結果顯示，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療肝癌時，癌栓的緩解率、緩解持續(xù)時間都高于肝內病灶，提示肝內病灶的切除/控制對于CNLC-Ⅲa期肝癌特別重要，也意味著潛在可切除的CNLC-Ⅲa期肝癌接受系統(tǒng)治療更可能獲得腫瘤學意義上的轉化。

二、局部治療

1.TACE：在缺少強效系統(tǒng)治療的年代，TACE是肝癌轉化治療的主要手段。TACE在轉化治療中作用已有許多探索，并獲廣泛認可。但需注意多次TACE可能導致肝損害，從而影響轉化后的肝切除手術的安全性。未來可通過改進TACE治療方式或聯(lián)合治療來提高轉化成功率。

2.HAIC：近年來中國研究者在HAIC治療中晚期肝癌領域取得許多進展。對于腫瘤負荷集中在肝內或合并門靜脈癌栓的肝癌病人，多項臨床研究均證實HAIC治療有著更高的腫瘤緩解率，部分病人經(jīng)HAIC治療后腫瘤負荷明顯降低或大血管癌栓明顯退縮，從而獲得轉化切除或消融治療的機會。HAIC治療適用于腫瘤負荷位于肝內、肝功能較好(Child-Pugh A/B期)的病人，化療藥物建議選擇FOLFOX方案，一般需要連續(xù)完成4次或以上的灌注療程，才能達到轉化的機會。靶向和免疫治療聯(lián)合HAIC可獲更高的轉化率。

3.選擇性內放療術(selective internal radiation therapy，SIRT)：SIRT也被稱經(jīng)導管動脈內放療栓塞術(transcatheter arterial redioembolization，TARE)。SIRT用于肝癌轉化治療尚缺乏大規(guī)模前瞻性RCT研究。已有部分研究結果提示，SIRT縮瘤的療效及在肝癌轉化治療中的作用，對于合并門靜脈癌栓的病人SIRT較外照射放療局部劑量更高，位置更精準，還減少了對正常肝組織的放射損傷，對肝儲備功能影響較小。但目前SIRT在國內臨床數(shù)據(jù)仍相對較少，需要更多的證據(jù)驗證其作用。

4.放療：合并門靜脈癌栓的肝癌可以考慮放療聯(lián)合HAIC降期后手術，放療聯(lián)合HAIC治療有可能會獲得更高的轉化率。

轉化有效后手術切除的必要性

轉化治療的意義在于使病人獲得根治性治療的機會，繼而讓病人獲得較長的無瘤生存期及總生存期。目前的轉化治療研究多數(shù)以短期獲益如手術切除率、術后復發(fā)率等作為主要的觀察指標，以長期生存作為主要研究終點的研究不多。部分回顧性研究結果顯示，轉化切除后的生存率較TACE等姑息性治療手段長期獲益更多。

我們單位的研究結果顯示(未發(fā)表資料)，23例經(jīng)TKI類藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑轉化切除后，在中位隨訪時間達到18個月時，16例病人無瘤生存，而且10例病人已停藥。同期相比，可行轉化手術切除但病人不愿手術的病人9例，轉化切除組生存遠好于不做手術組。這類回顧性研究可能存在選擇偏倚，而且對于不能切除肝癌的定義、手術切除的標準也未統(tǒng)一，從而影響生存數(shù)據(jù)的可比性。

在接受轉化治療的病人中，已發(fā)現(xiàn)強效的系統(tǒng)治療會導致肝癌出現(xiàn)病理學完全緩解。目前尚無證據(jù)支持獲得病理學完全緩解的肝癌病人繼續(xù)采用非手術治療并獲長期生存的數(shù)據(jù)。但如未行手術治療，切除全部原發(fā)及轉移病灶，也無法保證病人達到了病理學完全緩解。

對于經(jīng)過治療達到影像學緩解的病人，是否需要手術亦無定論。目前的研究結果顯示，大多數(shù)出現(xiàn)緩解的病例，即使持續(xù)用藥，也會在1～1.5年出現(xiàn)進展，例如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位緩解持續(xù)時間為12.6個月，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的中位病灶緩解持續(xù)時間為18.1個月。此外，從腸癌肝轉移的經(jīng)驗看，即使是化療后影像上消失(影像學完全緩解)的病灶，在持續(xù)隨訪過程中，也有>50%的病灶會出現(xiàn)復發(fā)。因此，預期手術切除可能可以使病人獲得更長的無瘤生存期和總生存期。

此外，轉化切除對減少藥物暴露和相關的不良反應同樣具有重要意義。但與化療相比，靶向聯(lián)合免疫治療的緩解深度可能更高，治療后影像學上消失或對比劑填充消失的非活性病灶是否仍需要手術切除，最終需要前瞻性的對照研究予以回答。

轉化切除的時機選擇

一、腫瘤學效果

許多研究者認為針對因技術原因無法切除的病人一旦達到外科學可切除的標準，就應盡早切除。而有研究結果顯示，肝癌轉化切除后病人的無瘤生存期與病理緩解程度相關，病理學緩解病人術后無瘤生存期更長。因此，轉化成功的標志不僅在于手術切除是否可行，還應評估腫瘤緩解程度，后者與病人術后復發(fā)和長期生存更為相關。

對于技術上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，轉化治療使腫瘤達到客觀緩解(縮瘤或者降期)或者在接受前期轉化治療的情況下維持穩(wěn)定一段時間(如3～4個月)，可能是病人在切除后會獲得較好的腫瘤學效果的前提條件。

二、手術安全性

術前治療手段不同，轉化手術的時機也各不相同。針對系統(tǒng)性治療，少有研究明確術前需停藥的時間。手術安全性是轉化切除前需評估的重要內容。這些評估不僅需要評估一般肝切除手術必備的安全性檢查項目，還需要重點評估前期轉化治療對肝臟造成的潛在影響。目前的共識是：手術前，小分子靶向藥物(侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)應停藥1～2周以上，PD-1抑制劑應停藥2～4周以上，貝伐珠單克隆抗體應停藥>6周；如果行TACE或放療，手術需在末次治療4周后進行。

結語

大多數(shù)中國肝癌初診時已逾中晚期；中晚期肝癌的比例較高是導致中國肝癌病人的整體生存差的主要原因。如何提高中晚期肝癌的病人的生存是目前肝癌防治領域的重中之重。近年來，肝癌的系統(tǒng)治療取得長足進步，尤其是聯(lián)合靶向免疫治療使中晚期肝癌病人獲得根治性轉化切除的機會。轉化治療的成功，擴大和改變了手術切除的指征，為提高中晚期肝癌病人的生存提供了重要的手段。轉化治療是肝癌外科領域近幾年的熱點，但目前還是探索階段，未來還有更多的問題需要深入的思考和前瞻性研究來回答。