房顫相關(guān)性血栓發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展①

劉志強(qiáng)

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心綜合心臟內(nèi)科，烏魯木齊 830054）

心房顫動(dòng)(AF)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，全球發(fā)病率、患病率呈顯著上升趨勢。房顫患者的病死率很大程度上歸因于血栓栓塞并發(fā)癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是急性缺血性腦卒中。與非房顫腦卒中患者相比，房顫患者的缺血性腦卒中有更高的復(fù)發(fā)率、死亡率及永久致殘率[1]。過去幾十年的研究了解到房顫起源于遺傳易感性、異位電活動(dòng)和異常心房組織基質(zhì)之間的相互作用，然后反饋為心肌重塑和惡化心房組織基質(zhì)，得以房顫持續(xù)。雖然房顫的嚴(yán)重性部分源于其與缺血性腦卒中的密切聯(lián)系，但有關(guān)房顫腦卒中的機(jī)制研究不多。目前的觀點(diǎn)基于一個(gè)世紀(jì)前提出的假設(shè)，即心房顫動(dòng)產(chǎn)生血液淤積，從而導(dǎo)致血栓形成和腦血管栓塞。但近期的研究表明，房顫腦卒中的發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，除了心律失常外還涉及其他因素。如血液成分異常、血管壁異常和血流異常[2]，稱為Virchow三聯(lián)征，與此同時(shí)，潛在血管炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)及加快血栓形成[3]。房顫的特異性促凝條件包括心房擴(kuò)張、心房低收縮、內(nèi)皮肥大和纖維化，以及白介素-6（IL-6）和血管性血友病因子（vwf）等促凝因子的分泌[4]。關(guān)于房顫血栓形成機(jī)制闡述如下：

1 血液成分異常(高凝狀態(tài))高凝狀態(tài)主要與凝血級(jí)聯(lián)激活、血小板反應(yīng)性增加或纖溶功能受損有關(guān)。這些因素都與AF有關(guān)。一般來說，血栓前狀態(tài)最重要的原因是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，凝血酶是凝血級(jí)聯(lián)的必要組成部分。因此，凝血酶生成的速率可能反映血栓形成的程度，這可以從凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)和凝血酶原片段F1+2(F1+2)的水平得到。已證實(shí)，與竇性心律(SR)相比，房顫患者外周血F1+2水平升高[5]。許多體內(nèi)外研究表明血小板在高凝狀態(tài)下可發(fā)揮作用。然而，許多相關(guān)研究的結(jié)果是相互矛盾的，代表了血小板作用于生理功能的不同方面，現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持AF中血小板異常變化確實(shí)存在，但這些指標(biāo)與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系仍不確定，許多此類異常變化可能只由潛在的血管共病引起。

其余高凝狀態(tài)標(biāo)志物包括血管性血友病因子(vWf)和纖維蛋白原等，vWF是一種血栓前多聚糖蛋白，由活躍的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板分泌；而纖維蛋白原在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最終步驟，使可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不可溶性纖維蛋白，達(dá)到血液凝固及穩(wěn)定血凝塊的作用。兩者都直接參與了血栓的形成過程。此外，D-二聚體可作為纖維蛋白轉(zhuǎn)換的標(biāo)志，D-二聚體似乎表現(xiàn)出與房顫負(fù)擔(dān)相關(guān)的梯度效應(yīng)，即持續(xù)性房顫患者的D-二聚體水平高于陣發(fā)性房顫患者，而后者又高于非房顫患者。D-二聚體也被證實(shí)可以預(yù)測非瓣膜性房顫患者的遠(yuǎn)期血栓栓塞事件，包括那些已經(jīng)接受規(guī)律口服抗凝劑治療的患者[5]。華法林的使用使外周血中D-二聚體水平正?；?，這表明華法林在防止纖維蛋白過度轉(zhuǎn)換方面是有效的。然而，使用華法林對(duì)纖維蛋白原和vWf水平明顯缺乏影響，這進(jìn)一步說明華法林不干預(yù)AF的潛在病理過程[6]。研究結(jié)果表明，這些生物標(biāo)記物都可以作為高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)指標(biāo)，即使在抗凝治療的AF患者中也是如此。血栓形成引起的繼發(fā)性纖溶纖維蛋白溶酶原激活物通常導(dǎo)致組織型纖溶酶（tPA）水平升高。然而，在纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)升高的情況下，大多數(shù)tPA被結(jié)合并保持活性。因此，高濃度的這兩項(xiàng)指標(biāo)也可能提示纖溶功能受損。

2 血管壁異常

2.1 內(nèi)皮異常內(nèi)皮是指排列在血管內(nèi)層表面的一層細(xì)胞，在腔內(nèi)流動(dòng)的血液和血管壁之間形成一個(gè)界面。心房的某些結(jié)構(gòu)變化可能誘發(fā)AF的發(fā)展，進(jìn)而促進(jìn)進(jìn)一步的重構(gòu)。總的來說，這些改變通過多種機(jī)制促成了AF中觀察到的血栓前傾向[7]。

除此之外，還有多種因子的釋放，如組織因子（TF）、vWf和不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)參與血栓形成過程。ADMA作為內(nèi)皮一氧化氮(NO)產(chǎn)生的內(nèi)源性抑制劑，過量的ADMA可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，AF患者ADMA水平高于SR人群。此外，電復(fù)律成功后24 h內(nèi)ADMA水平正?；崾続F本身直接影響其水平。ADMA水平從對(duì)照組到單發(fā)房顫患者再到房顫患者出現(xiàn)合并癥患者逐步增加。一項(xiàng)在動(dòng)物模型上的研究表明，AF與心內(nèi)膜NO合酶表達(dá)降低有相關(guān)性，相應(yīng)的NO水平下降導(dǎo)致LA內(nèi)PAI-1表達(dá)增加。過高的PAI-1水平可抑制纖溶活性，從而加快血栓形成。此外，NO在抑制血小板活化和招募方面也有作用。心房的組織學(xué)檢查也顯示，AF與TF和vWf的過表達(dá)以及內(nèi)皮損傷相關(guān)。AF及其共病對(duì)內(nèi)皮功能障礙的影響可能促進(jìn)高凝狀態(tài)。內(nèi)皮功能障礙是血管疾病的標(biāo)志，且是一種可逆的過程，并已被證明可以預(yù)測未來的心血管不良事件。

2.2 心房改變細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)是由大分子的膠原蛋白、酶和糖蛋白共同組成，為細(xì)胞生存提供合適的內(nèi)環(huán)境，在細(xì)胞間起重要的調(diào)節(jié)作用。然而，ECM過度沉積會(huì)導(dǎo)致纖維化[9]。雖然AF和心房纖維化的相關(guān)性已明確，但其潛在機(jī)制尚不清楚。此外，目前還不能明確心房纖維化是AF的原因還是結(jié)果。心房纖維化過程也許與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)有關(guān)。MMPs參與ECM的破壞，而MMPs的作用受到TIMP的抑制。因此，這些蛋白的任何變化都可能對(duì)基質(zhì)降解產(chǎn)生抑制并促進(jìn)纖維化。對(duì)33項(xiàng)臨床研究的meta分析提示[10]，AF與對(duì)照組的外周血MMP-1水平無差異，但心房組織內(nèi)MMP-1、外周血中和心房組織內(nèi)MMP-2和MMP-9水平升高，以及外周血TIMP-2水平降低。納入的許多研究存在顯著的選擇偏倚，使得MMP-2和MMP-9在AF中的相關(guān)性不一致?？偟膩碚f，雖然很難闡明AF及其相關(guān)共病對(duì)MMP/TIMP系統(tǒng)的確切作用，但似乎可發(fā)現(xiàn)心律失常通過不同的途徑促進(jìn)心房纖維化進(jìn)行。

AF不協(xié)調(diào)的心房收縮導(dǎo)致血液淤積和LAA內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致心源性栓塞性腦卒中。心房規(guī)律收縮功能的喪失，LAA的解剖和功能障礙，以及LA擴(kuò)張三個(gè)因素都有助于LAA內(nèi)的血栓形成。LAA組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，AF中LAA體積和管腔表面積增大，反而肌肉體積減少，并伴有彈性纖維組織的心內(nèi)膜增厚[11]。這些變化與心房不協(xié)調(diào)收縮相結(jié)合，可能會(huì)促進(jìn)血流異常淤積。

3 血流異常血液淤積是Virchow三聯(lián)征的最后過程，直接導(dǎo)致AF發(fā)生，并有助于血栓形成。心房內(nèi)血流量減慢可在超聲心動(dòng)圖上被視為回聲、煙霧狀漩渦（稱為“自發(fā)性回聲”）。在經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)中觀察SEC，可量化是否存在心房喪失規(guī)律收縮所造成的血栓形成。在房顫存在時(shí)，由于心房擴(kuò)張、纖維化增加和心房正常收縮力喪失導(dǎo)致血流緩慢。SEC與腦卒中的其他危險(xiǎn)因素相關(guān)，尤其是LA大小的增加，并且它與AF中系統(tǒng)性血栓栓塞、腦卒中和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12]。MRI顯示AF導(dǎo)致LA血流速度的平均值和峰值均降低，LA內(nèi)血流停滯增加[13]。此外，這些不良反應(yīng)也包括在LAA內(nèi)出現(xiàn)。

血流量的減少可能導(dǎo)致血栓的形成，其機(jī)制有幾種。經(jīng)TEE檢測的AF患者SEC與紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原濃度和LA維度的增加相關(guān)。這些變化可能通過紅細(xì)胞聚集和加快凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)血栓的形成。AF異常血瘀也可能通過對(duì)vWf的影響而導(dǎo)致血栓前狀態(tài)。在正常的生理?xiàng)l件下，vWf被帶有血小板反應(yīng)蛋白1型基元13(ADAMTS13)的ADAM金屬肽酶迅速降解成非活性狀態(tài)。然而，ADAMTS13的作用依賴于血流速度，因此房顫導(dǎo)致的血流減慢可能會(huì)破壞這一調(diào)節(jié)過程[14]。已證實(shí)AF與較高水平的vWf活性有關(guān)，LA血流停滯程度與vWf升高有直接關(guān)系[15]。此外，這些生物標(biāo)志物與SEC的存在和強(qiáng)度相關(guān)，是LAA血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子。

4 炎癥房顫是一種炎癥相關(guān)性疾病，新的證據(jù)表明炎癥在AF的發(fā)病機(jī)制中起著不可或缺的作用。這些證據(jù)包括：AF患者血清炎性標(biāo)志物水平升高，AF患者和動(dòng)物模型心臟組織中炎癥標(biāo)志物的過度表達(dá)，以及抗炎類藥物在實(shí)驗(yàn)性AF模型中的有益作用。炎癥與多個(gè)病理過程有關(guān)，如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和纖維化，這些都將促進(jìn)AF形成。炎癥也與內(nèi)皮功能障礙、血小板活化和凝血級(jí)聯(lián)活化有關(guān)，從而導(dǎo)致血栓形成。因此，炎癥可能有助于房顫的發(fā)生及維持，并促其發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥。

最近的一項(xiàng)有關(guān)導(dǎo)管消融及隨訪的研究[16]中發(fā)現(xiàn)，AF中心肌髓過氧化物酶(MPO)沉積增加，MPO是一種主要由單核細(xì)胞分泌的血紅素酶。在生理?xiàng)l件下，MPO以其抗菌特性而聞名，其特征是生成氧化的活性氧，從而破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁。然而，在AF中，這些活性氧可能有助于MMP的激活，導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞活化和纖維化的惡性循環(huán)，從而啟動(dòng)心肌纖維化重構(gòu)。C反應(yīng)蛋白(CRP)和IL-6是公認(rèn)的系統(tǒng)性氧化應(yīng)激標(biāo)志物，并與AF和缺血性腦卒中的發(fā)病過程均有相關(guān)性。CRP和IL-6均升高的患者左心房也明顯增大。房顫導(dǎo)管消融后，CRP和IL-6又均下降，直到12個(gè)月后基本恢復(fù)到基線水平，且發(fā)現(xiàn)與房顫復(fù)發(fā)增加相關(guān)[17]，這反映了炎癥對(duì)AF是有增強(qiáng)作用的。

5 AF相關(guān)性因素AF發(fā)生腦卒中的可能性和血栓栓子發(fā)生的位置是有爭議的。另一種關(guān)于房顫血栓形成的假說是AF導(dǎo)致主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈血栓形成、栓子脫離及運(yùn)動(dòng)。一項(xiàng)主動(dòng)脈解剖和4D血流數(shù)據(jù)的分析中[18]，AF降低了左心室流出道的血流速率，這通常降低了全身臟器，特別是大腦和冠狀動(dòng)脈循環(huán)的血液灌注。進(jìn)而，它會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活電位的增加和血流結(jié)構(gòu)的變化，提示在升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和胸降主動(dòng)脈不同階段有動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的易感區(qū)。

人們?cè)絹碓蕉嗟卣J(rèn)識(shí)到，在疾病狀態(tài)下，特別是房顫，心房發(fā)生宏觀和組織病理學(xué)改變[19]。這些改變導(dǎo)致心房性心肌病，心房的這種疾病狀態(tài)可導(dǎo)致纖維化、結(jié)構(gòu)重塑和電生理傳導(dǎo)系統(tǒng)的重塑，這些變化長期存在可發(fā)展成不可逆，從而導(dǎo)致永久性心房心肌病。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[20]，AF合并心房心肌病患者LA纖維化與缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）呈“J”型關(guān)聯(lián)，這表明是心房肌病本身(而不是心律失常)導(dǎo)致了不良事件風(fēng)險(xiǎn)的增加。在這項(xiàng)研究中，中重度心房纖維化患者的CHA2DS2-VASc評(píng)分也明顯高于輕度纖維化的患者。

綜上所述，促成AF血栓前狀態(tài)的機(jī)制滿足了Virchow的三聯(lián)征，在心內(nèi)膜表面誘導(dǎo)黏附分子的分子通路主要依賴于氧化應(yīng)激和纖維化等炎癥表現(xiàn)。提升對(duì)房顫血栓形成相關(guān)因素的了解，將有助于更好地對(duì)AF進(jìn)行臨床風(fēng)險(xiǎn)分層和靶向治療，在這一領(lǐng)域仍需進(jìn)一步研究。