缺血性腦小血管病患者Hcy、CRP、凝血標(biāo)志物水平變化及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性

劉維，王鑫，劉虹，薛莉，劉塞兵，梁軍麗

1.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710065；

2.西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，陜西 西安 710075；

3.陜西省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710000

近年來(lái)，腦小血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。腦小血管病是一種臨床常見的腦部血管異常疾病，該病通常緩慢發(fā)作，在各種內(nèi)源或外源因素的推動(dòng)下，致使患者腦內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈等堵塞，使得患者缺血性腦小血管病急性發(fā)作[2]。缺血性腦小血管病臨床癥狀多表現(xiàn)為腔隙性腦梗死和腦實(shí)質(zhì)出血，易引發(fā)腦卒中，導(dǎo)致患者發(fā)生血管性認(rèn)知障礙，嚴(yán)重降低患者的認(rèn)知功能，對(duì)患者身體和心理造成巨大危害。由于缺血性腦小血管病能造成患者認(rèn)知功能下降，尤其是對(duì)患者語(yǔ)言能力、抽象思維、定向力、注意力與計(jì)算力、視空間及執(zhí)行能力等方面的認(rèn)知功能危害更大，患者預(yù)后差，因此預(yù)防缺血性腦小血管病，降低其發(fā)病率顯得尤為重要。目前臨床對(duì)缺血性腦小血管病預(yù)防手段眾多，但對(duì)該病患者進(jìn)行血清中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、凝血標(biāo)志物[血漿凝血酶原時(shí)間(plasma prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)]水平變化檢測(cè)，以評(píng)估患者認(rèn)知功能，從而實(shí)現(xiàn)監(jiān)測(cè)缺血性腦小血管病的研究較少[3-5]。本文主要研究缺血性腦小血管病患者Hcy、CRP、凝血標(biāo)志物水平變化及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1～12月期間在兵器工業(yè)五二一醫(yī)院確診的55例缺血性腦小血管病患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合缺血性腦小血管病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②生命體征穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神、語(yǔ)言表達(dá)障礙者；②合并有嚴(yán)重心肺功能等其他疾病者；③合并腦部其他疾病者。研究組患者中男性31例，女性24例；年齡50～77歲，平均(62.85±7.82)歲。選取同期在我院體檢的55例健康者作為對(duì)照組，其中男性26例，女性29例；年齡53～78歲，平均(63.25±7.16)歲。兩組受檢者的性別和年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受檢者均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP水平：對(duì)照組受檢者在體檢當(dāng)天空腹早晨采集5 mL外周靜脈血，研究組患者入院后禁食12 h內(nèi)采集空腹外周靜脈血5 mL。兩組受檢者采血完成后及時(shí)對(duì)標(biāo)本標(biāo)記，并以3 000 r/min離心10 min，分離血清后冷凍保持，采用酶循環(huán)法測(cè)定Hcy水平，免疫比濁法測(cè)定CRP水平，凝血初篩實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PT、APTT、TT水平；采用全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定FIB、FDP水平；(2)認(rèn)知功能：采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估表[7](the Montreal cognitive assesment，MOCA)測(cè)定兩組受試者的認(rèn)知功能，內(nèi)容包括視空間執(zhí)行能力、注意力與計(jì)算力、語(yǔ)言、抽象思維、延遲記憶、定向力等6方面的認(rèn)知評(píng)估，共計(jì)30分，如果受試者受教育年限<12年，在測(cè)試結(jié)果上加1分，校正文化程度的偏倚，得分越高認(rèn)知功能越好，≥26分為正常，測(cè)試時(shí)間約10 min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析法對(duì)缺血性腦小血管病危險(xiǎn)多因素進(jìn)行分析，采用Pearson相關(guān)分析法評(píng)估Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP與認(rèn)知功能的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP水平比較 研究組患者的Hcy、CRP、FIB水平明顯高于對(duì)照組，PT、APTT、TT、FDP水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者的Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP水平比較(±s)

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)55 55 Hcy(μmol/L)17.38±3.21 13.88±2.78 6.113 0.001 CRP(μmol/L)6.30±1.72 1.58±0.48 18.534 0.001 PT(s)10.86±1.98 12.07±0.97 4.070 0.001 APTT(s)25.99±4.25 29.89±3.28 5.388 0.001 TT(s)13.16±1.77 16.35±1.97 8.933 0.001 FIB(g/L)3.89±1.02 2.98±0.69 5.480 0.001 FDP(mg/L)2.06±0.17 3.05±0.24 24.964 0.001

2.2 兩組受檢者的認(rèn)知功能比較 研究組患者的語(yǔ)言能力、抽象思維、定向力、注意力與計(jì)算力、視空間及執(zhí)行能力、延遲回憶評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組受檢者的認(rèn)知功能比較(±s，分)

表2 兩組受檢者的認(rèn)知功能比較(±s，分)

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)55 55語(yǔ)言能力3.18±0.83 4.53±0.60 9.776 0.001抽象思維1.61±0.23 2.31±0.51 9.279 0.001定向力5.61±0.78 6.65±0.82 6.815 0.001注意力與計(jì)算力4.41±0.67 5.12±0.83 4.936 0.001視空間及執(zhí)行能力3.67±0.69 4.90±0.58 10.120 0.001延遲回憶2.45±0.78 3.33±0.63 6.509 0.001

2.3 缺血性腦小血管病多因素Logistic回歸分析 將所有受檢者的Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP值作為自變量，認(rèn)知功能作為因變量，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，控制其他因素后，Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP與認(rèn)知功能相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 缺血性腦小血管病的多因素Logistic回歸分析

2.4 Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP與認(rèn)知功能的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，認(rèn)知功能與Hcy、CRP、FIB呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.01)，認(rèn)知功能與PT、APTT、TT、FDP呈明顯正相關(guān)(P<0.01)，見表4。

3 討論

近年來(lái)，人口老齡化程度越來(lái)越嚴(yán)重，具有較高發(fā)病率和致殘率的腦小血管病已成為危害老年人健康的重要原因之一。腦小血管病是人體顱內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈等小血管發(fā)生病變的統(tǒng)稱，臨床癥狀多表現(xiàn)為癡呆、精神異常、腦卒中、認(rèn)知功能障礙等。缺血性腦小血管病患者通常會(huì)出現(xiàn)腔隙性腦梗死或腦實(shí)質(zhì)出血現(xiàn)象。但由于缺血性腦小血管病一般是緩慢發(fā)作，從無(wú)癥狀到逐步影響患者注意力、語(yǔ)言表達(dá)等認(rèn)知功能等不具有臨床癥狀特異性，又因缺血性腦小血管疾病在MRA等影像學(xué)檢查中顯影差很難評(píng)估患者病變及病變程度，因此臨床醫(yī)生在診斷缺血性腦小血管病難度較大。郭蕾等[8]研究表明，當(dāng)患者顱內(nèi)微小血管病變到極值點(diǎn)后，就會(huì)造成患者發(fā)生血管性認(rèn)知障礙等。即便在微小血管病變患者發(fā)病后展開治療，患者預(yù)后也較差，會(huì)給患者身體和心理造成極其嚴(yán)重的危害[9-12]。因此，對(duì)缺血性腦小血管疾病進(jìn)行預(yù)防、監(jiān)測(cè)顯得非常重要。

為了減輕患者痛苦，對(duì)缺血性腦小血管疾病患者做到早發(fā)現(xiàn)、早確診、早治療是預(yù)防患者認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，臨床對(duì)缺血性腦小血管疾病病因研究發(fā)現(xiàn)，人體血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷是人體腦部微小血管病變首個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)，病情累積后進(jìn)一步影響人體認(rèn)知功能[13-14]。CANNISTRARO等[15]研究表明，人體血管內(nèi)皮細(xì)胞一旦損傷，人體血清中凝血標(biāo)志物PT、APTT、TT、FIB、FDP的水平會(huì)隨即發(fā)生變化。PT是反映外源性凝血途徑的指標(biāo)，正常范圍是11～13 s，超過對(duì)照3 s以上為異常；APTT是反映內(nèi)源性凝血途徑的指標(biāo)，正常范圍是31～43 s，超過正常對(duì)照10 s以上為異常；TT是反映纖維蛋白原濃度是否正常的指標(biāo)，正常范圍是16～18 s，超過正常對(duì)照3 s以上為異常。FIB在凝血的最后轉(zhuǎn)變成不溶性纖維蛋白，從而進(jìn)行凝血調(diào)節(jié)。KWAAN等[16]研究表明，F(xiàn)DP是人體的纖維蛋白降解產(chǎn)物，當(dāng)人體發(fā)生血栓栓塞性疾病及微小血管疾病時(shí)，纖維蛋白降解產(chǎn)物會(huì)出現(xiàn)明顯增高。因此血清中凝血標(biāo)志物PT、APTT、TT、FIB、FDP的水平能準(zhǔn)確反映人體凝血狀況[17]。

Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，腦血管病、腦卒中等可導(dǎo)致Hcy水平增高。馬晨等[18]研究表明，Hcy產(chǎn)生的超氧化物和過氧化物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成血管平滑肌的持續(xù)性收縮以及缺氧，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的過程或破壞正常凝血機(jī)制，增加血栓、腦微小血管病變形成的機(jī)會(huì)。CRP是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，CRP升高，沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)，與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷、血管痙攣及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重動(dòng)脈粥樣硬化所致的管腔狹窄以及急性腦梗死的發(fā)生[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，患有缺血性腦小血管病患者Hcy、CRP、FIB水平明顯高于健康人員，前者PT、APTT、TT、FDP水平明顯低于后者，而前者語(yǔ)言能力、抽象思維、定向力、注意力與計(jì)算力、視空間及執(zhí)行能力、延遲回憶等認(rèn)知功能評(píng)分均明顯低于后者，將受檢者的Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP作為自變量，認(rèn)知功能作為因變量，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，控制其他因素后，受檢者Hcy、CRP、PT、APTT、TT、FIB、FDP與認(rèn)知功能相關(guān)，在受檢者認(rèn)知功能中具有獨(dú)立作用，而通過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能與Hcy、CRP、FIB呈明顯負(fù)相關(guān)，與PT、APTT、TT、FDP呈明顯正相關(guān)。

綜上所述，Hcy、CRp、凝血標(biāo)志物水平及認(rèn)知功能與缺血性腦小血管病相關(guān)，通過對(duì)上述指標(biāo)的檢測(cè)能及時(shí)指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)患者采取有效的預(yù)防和治療措施，值得臨床推廣。