抗結(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)展

吳姍姍

摘 要 結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌感染引起，是一類慢性、傳染性和致命性的疾病。隨著耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌的不斷出現(xiàn)與快速傳播，結(jié)核病治療變得更加艱難，尋找新藥成為當(dāng)務(wù)之急。本文介紹近年來抗結(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 抗結(jié)核藥物 結(jié)核病 結(jié)核分枝桿菌

中圖分類號：R978.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）21-0011-05

Research progress of new antituberculosis drugs

WU Shanshan

（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis is caused by the Mycobacterium tuberculosis and is a chronic， infectious and fatal disease. Its treatment becomes more difficult due to the emergence and rapid spread of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. So it is urgent to find new drugs. The new drugs found in recent years are briefly described so as to provide a reference for the research and development of new antituberculosis drugs.

KEy wORDS antituberculosis drugs； tuberculosis； Mycobacterium tuberculosis

肺結(jié)核是一種傳染性疾病，通常情況下僅影響肺部，但約25%患者的結(jié)核分枝桿菌（以下簡稱“結(jié)核桿菌”）會通過血液進(jìn)入并感染身體的其他部位，如胸膜、腦膜、淋巴系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、骨骼和關(guān)節(jié)等。結(jié)核病可治愈、可預(yù)防。有數(shù)據(jù)顯示，2019年全球結(jié)核病患者中有78%的患者為耐多藥患者；61%的結(jié)核病患者被檢測出對利福平耐藥，而此比率在2017年為51%，在2012年為7%；約9.5%的耐多藥結(jié)核病患者實為廣泛耐藥的患者[1-2]。因此，臨床上迫切需要有對耐藥結(jié)核桿菌感染有效的新藥。事實上，人們也確在積極研究與開發(fā)新的抗結(jié)核藥物：截至2020年8月，除已獲準(zhǔn)上市的貝達(dá)喹啉（bedaquiline）、德拉馬尼（delamanid）和pretomanid外，還有19種抗結(jié)核新藥處于不同臨床研究階段[3]，其中包括13種新化合物和6種意欲增加抗結(jié)核新用途的已上市藥物。本文就新化合物類抗結(jié)核新藥（表1）的研發(fā)進(jìn)展作一簡要介紹。

1 已上市的抗結(jié)核新藥

1.1 貝達(dá)喹啉

貝達(dá)喹啉是美國FDA自20世紀(jì)70年代末以來批準(zhǔn)上市的第一種抗結(jié)核藥物，其具有獨(dú)特的作用機(jī)制，為結(jié)核桿菌三磷酸腺苷合成酶抑制劑。研究顯示，使用貝達(dá)喹啉治療的耐多藥結(jié)核病患者的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率高達(dá)65% ～ 100%；貝達(dá)喹啉與利奈唑胺聯(lián)用可能會提高貝達(dá)喹啉的療效，與德拉馬尼聯(lián)用可將治療2個月后的痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率從29.6%提高到40%以上[4]。在耐多藥結(jié)核病治療中，加用貝達(dá)喹啉能顯著改善治療效果[5]。

貝達(dá)喹啉是抗結(jié)核聯(lián)合療法的一個組分，其最終消除半衰期明顯長于其他抗結(jié)核藥物，達(dá)5 ～ 6個月，加之具有較強(qiáng)的肝毒性，故臨床上縮短治療時間和保障用藥安全非常重要。需指出的是，貝達(dá)喹啉與口服降糖藥具有相同的肝臟代謝途徑，所以它們同服可能發(fā)生相互作用。其中，貝達(dá)喹啉與二甲雙胍的相互作用較弱，但同服時的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)發(fā)生率仍可能增高 [6]。

1.2 德拉馬尼

德拉馬尼是硝基二氫咪唑并噁唑衍生物，其能抑制分枝菌酸的合成，體內(nèi)外實驗均顯示對耐藥結(jié)核桿菌株有很強(qiáng)的抗菌活性[7]。德拉馬尼與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用潛力較低，已被WHO建議用于成人耐多藥結(jié)核病的治療[8]。盡管德拉馬尼治療的總體耐受性良好，但其可導(dǎo)致患者QT間期延長，特別是在與其他有這種作用的抗結(jié)核藥物（如氟喹諾酮類藥物）聯(lián)用時[9]。德拉馬尼對QT間期的影響多發(fā)生在開始用藥后的最初6 ～ 10周內(nèi)，且與其用藥劑量相關(guān)。這與德拉馬尼的主要代謝物DM-6705有關(guān)。細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑都可能提高DM-6705的水平。德拉馬尼與貝達(dá)喹啉和/或其他具有QT間期延長作用的抗結(jié)核藥物（如氟喹諾酮類藥物、氯法齊明）聯(lián)用時容易導(dǎo)致患者發(fā)生潛在有害的QT間期延長，故WHO建議，在開始這種聯(lián)合療法前應(yīng)評估患者的心電圖，并在治療期間對患者的心電圖進(jìn)行定期監(jiān)測[8]。

德拉馬尼已在臨床上廣泛用于成人耐多藥結(jié)核病患者的治療，用于兒童耐多藥結(jié)核病患者的研究也越來越多。研究顯示，使用德拉馬尼治療2個月可降低兒童廣泛耐藥結(jié)核病患者的痰菌培養(yǎng)陽性率[10]。德拉馬尼治療兒童耐藥結(jié)核病患者有效、安全、耐受性良好，唯一令人不安的不良反應(yīng)是QT間期延長，發(fā)生率約為10%，具有明顯的劑量相關(guān)性。

1.3 pretomanid

pretomanid為硝基咪唑類化合物。體內(nèi)外實驗顯示，pretomanid對結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的殺菌活性，抑制90%結(jié)核桿菌生長的最低抑制質(zhì)量濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）（MIC90）為0.12 μg/mL[11]。pretomanid是美國FDA近40年來批準(zhǔn)的第3種抗結(jié)核藥物，其被批準(zhǔn)與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用，治療特定高度耐藥的肺結(jié)核患者。在高度耐藥結(jié)核病患者中，90%的患者在使用pretomanid、貝達(dá)喹啉和利奈唑胺治療6個月后獲得良好的療效，同時沒有數(shù)據(jù)表明結(jié)核桿菌對pretomanid出現(xiàn)了耐藥[12]。

2 研發(fā)中的抗結(jié)核新藥

2.1 BTZ-043

DprE1是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁生物合成的關(guān)鍵酶，與DprE2共同催化轉(zhuǎn)化D-阿拉伯呋喃糖為阿拉伯聚糖，而阿拉伯聚糖是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的必要組分。因此，DprE1已被用作一種新的抗結(jié)核藥物作用靶點。BTZ-043是一種苯并噻嗪酮類化合物，能通過抑制DprE1而抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的合成[13]。結(jié)核病動物模型研究顯示，BTZ-043對結(jié)核桿菌的MIC為1 ng/mL，較現(xiàn)使用的任何抗結(jié)核藥物都更有效[14-15]。此外，迄今為止所有的結(jié)核桿菌臨床分離株，包括耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核桿菌株，均對BTZ-043敏感，表明BTZ-043是一個有發(fā)展前途的候選抗結(jié)核藥物[16]。

2.2 PBTZ169

PBTZ169為苯并噻唑酮類化合物，其能通過抑制DprE1而抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的合成，對對藥物敏感和耐藥結(jié)核桿菌株的MIC均為1 μmol/L，與其他抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，具有潛在的殺菌作用，可顯著縮短結(jié)核病復(fù)發(fā)小鼠模型的治療時間[17]。PBTZ169的細(xì)胞毒性較BTZ-043小，較低血藥濃度下即對結(jié)核病小鼠模型有很好的療效，這可能與PBTZ169能較BTZ-043更有效地抑制DprE1有關(guān)。與BTZ-043治療組相比，PBTZ169治療組小鼠的肺部細(xì)菌負(fù)荷顯著減少。PBTZ169治療結(jié)核病與異煙肼一樣有效，值得進(jìn)一步研究[18]。

2.3 OPC-167832

OPC-167832為二氫喹諾酮衍生物，其作用靶點也是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁生物合成的關(guān)鍵酶DprE1，對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌H37Rv株和Kurono株的MIC90分別為0.004 8和0.002 7 μg/mL，低于利福平的1.150 1和0.564 8 μg/mL[19]。OPC-167832在低質(zhì)量濃度下即對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌株有殺菌作用，對結(jié)核桿菌的MIC為0.000 24 ～ 0.002 μg/mL，對生長菌和胞內(nèi)菌均有殺菌活性[19]。這些研究結(jié)果提示，OPC-167832是一種有發(fā)展前途的候選抗結(jié)核藥物。

2.4 TBA-7371

TBA-7371為氮雜吲哚類化合物，其能通過抑制DprE1而抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的合成，對結(jié)核桿菌的MIC為0.28 ～ 1.12 μg/mL，并已經(jīng)結(jié)核病嚙齒動物模型研究顯示具有抗結(jié)核病作用[20]。

2.5 SQ109

SQ109為乙二胺類化合物，其能抑制結(jié)核桿菌的膜蛋白MmpL3，而MmpL3是將分枝菌酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞壁所需的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[21]。SQ109具有良好的抗結(jié)核桿菌活性[22]，對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌的抑制作用較sutezolid強(qiáng)[23]。

2.6 delpazolid（LCB01-0371）

delpazolid為噁唑烷酮類化合物，其能通過與細(xì)菌50S核糖體亞基的23S核糖體RNA的V結(jié)構(gòu)域結(jié)合來抑制信使RNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制結(jié)核桿菌等細(xì)菌蛋白的合成[24]。

2.7 GSK-3036656

亮氨酰-轉(zhuǎn)運(yùn)RNA合成酶（leucyl-tRNA synthetase， LeuRS）是結(jié)核桿菌蛋白合成過程中的關(guān)鍵酶，許多LeuRS抑制劑都具有良好的抗結(jié)核桿菌活性。GSK- 3036656是一種新型氧雜硼雜環(huán)戊烯化合物，其能高度選擇性地作用于結(jié)核桿菌LeuRS，在結(jié)核病小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗結(jié)核作用[25]。研究顯示，GSK-3036656對結(jié)核桿菌LeuRS有很強(qiáng)的抑制作用（MIC50為0.20μmol/L）和體外抗結(jié)核桿菌活性（對結(jié)核桿菌H37Rv株的MIC為0.08 μmol/L）。GSK-3036656治療的總體耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[25]。

2.8 sutezolid（PNU-100480）

噁唑烷酮類化合物是RNA抑制劑，它們能通過與50S核糖體亞基的23S核糖體RNA結(jié)合而抑制結(jié)核桿菌蛋白的合成。sutezolid和利奈唑胺均為噁唑烷酮類化合物，它們都能通過抑制細(xì)菌蛋白合成中的70S起始復(fù)合物的合成而抑制信使RNA的轉(zhuǎn)錄，均有抗結(jié)核桿菌活性，包括抗耐多藥和廣泛耐藥菌株活性[26-27]。sutezolid與利奈唑胺對結(jié)核桿菌的MIC相近，但sutezolid的抗結(jié)核作用優(yōu)于利奈唑胺，無論是單用還是與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用[26-27]。

2.9 TBI-166

TBI-166的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯法齊明相似，但其抗結(jié)核桿菌活性優(yōu)于氯法齊明[28]，對結(jié)核桿菌的MIC為0.016μg/mL[29]。一項研究在小鼠氣溶膠感染模型中比較了5種抗結(jié)核治療方案的殺菌活性，結(jié)果顯示TBI-166與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用方案的殺菌活性最強(qiáng)[30]。

2.10 TBI-223

TBI-223為噁唑烷酮類化合物，其能抑制結(jié)核桿菌蛋白的合成[31]。

2.11 TBAJ-876

TBAJ-876除具有抗結(jié)核桿菌活性外，還具有抗膿腫分枝桿菌活性，這意味著其不僅可能對肺結(jié)核治療有用，且也可能對由膿腫分枝桿菌感染引起的疾病治療有用[32]。貝達(dá)喹啉存在與QT間期延長相關(guān)的心臟毒性。因此，盡管貝達(dá)喹啉對耐藥結(jié)核病有很好的治療效果，但其應(yīng)用仍因潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)而受到一定的限制。為了解決這一問題，人們找到了貝達(dá)喹啉的改良類似物TBAJ-876[33]。結(jié)核病動物模型研究顯示，與貝達(dá)喹啉相比，TBAJ-876具有更強(qiáng)的抗結(jié)核桿菌活性，故有降低臨床用藥劑量以提高安全性的潛力[34]。

2.12 SPR720

SPR720是SPR719的口服前藥，用于治療肺部非結(jié)核桿菌分枝桿菌感染[35]。體外實驗顯示，SPR719對多種非結(jié)核桿菌分枝桿菌有抗菌活性，其對幾種非結(jié)核桿菌分枝桿菌株的MIC50為0.25 ～ 4 μg/mL[36]。

2.13 telacebec（Q203）

telacebec為咪唑并吡啶類化合物，其能通過抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞色素bc1復(fù)合物來干擾結(jié)核桿菌細(xì)胞能量的產(chǎn)生，體內(nèi)外實驗均發(fā)現(xiàn)對結(jié)核桿菌有抑制作用[37]。telacebec對結(jié)核桿菌H37Rv株的MIC為2.7 nmol/L，對耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核桿菌株的MIC分別為0.28和0.43 nmol/L，抗結(jié)核桿菌活性較強(qiáng)[38]。

3 結(jié)語

肺結(jié)核治療多采用多種藥物聯(lián)合用藥，且用藥持續(xù)時間長，其中耐多藥結(jié)核病患者常需持續(xù)用藥6 ～ 20個月。結(jié)核病治療面臨的挑戰(zhàn)首先是治療方案的復(fù)雜性和用藥持續(xù)時間長，兩者都會影響患者的治療依從性；其次是不良反應(yīng)，尤其是用于治療耐藥結(jié)核病的二線治療藥物的不良反應(yīng)較多，且抗結(jié)核藥物與其他藥物之間的相互作用情況也較復(fù)雜。因此，臨床上迫切需要有更有效、更安全的抗結(jié)核新藥?？菇Y(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)展令人關(guān)注。

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