色素失禁癥合并結(jié)核分枝桿菌感染1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 敏,張金虎,,郭靖寧(陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院兒科教研室,咸陽 7046;西安市兒童醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科;通訊作者,E-mail:0780733@qq.com)

色素失禁癥(incontinentia pigmenti,IP)是一種罕見的X連鎖顯性遺傳皮膚病,主要影響皮膚、頭發(fā)、指甲等外胚層組織,其中皮膚損壞是首要診斷表型。該疾病有4個突出的皮膚發(fā)展階段:水泡大泡期(出生至4個月)、疣樣皮疹(數(shù)月)、黃斑色素沉著(6個月到成年)、萎縮期(通常持續(xù)一生)[1]。據(jù)早期研究報道,IP新生兒患病率約為1.2/10萬,總體突變檢出率約75%[1]。其致病基因?yàn)锽細(xì)胞編碼κ輕鏈多肽抑制基因(IKBKG)/NF-κB關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(NEMO)。臨床上IP男性患兒大多在胎兒時期死亡,但I(xiàn)KBKG的亞型突變可使男性患兒存活且臨床表型微弱,同時此類先天性免疫缺陷患者對結(jié)核分枝桿菌、病毒、真菌及化膿性細(xì)菌具有易感性[2],通過基因檢測、結(jié)核桿菌篩查及影像學(xué)檢查可明確診斷。目前國內(nèi)外關(guān)于本病的報道較少,現(xiàn)就西安市兒童醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科診治的1例IP合并結(jié)核分枝桿菌感染患兒的臨床資料進(jìn)行回顧,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以期提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 基本病史

患兒,男性,1歲8月齡,因“發(fā)熱3 d”于2020年8月22日入院。患兒3 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高39.5 ℃,無畏寒寒戰(zhàn),無抽搐及皮疹,口服退熱藥后體溫可緩慢降至正常,但易反復(fù),間隔約5-6 h體溫復(fù)升,無咳嗽,無氣喘及呼吸困難,就診于外院門診,予口服“賴氨肌醇維B12口服液、小兒青翹顆粒、四季抗病毒合劑、升血寶合劑”治療2 d,患兒仍反復(fù)發(fā)熱,遂就診于西安市兒童醫(yī)院?；純杭韧w質(zhì)一般,其家屬訴患兒出生1月余時軀干、四肢出現(xiàn)過大小不一的水皰,水皰先后破裂并結(jié)痂,最后形成深褐色色素沉著。否認(rèn)反復(fù)感染病史,家族中亦無反復(fù)感染者,否認(rèn)結(jié)核等傳染病及疫區(qū)接觸史,否認(rèn)家族特殊遺傳病史。

1.2 入院時體格檢查

體溫39.0 ℃,脈搏115次/min,呼吸28次/min,血壓80/50 mmHg。全身可見散在陳舊性深褐色色素沉著,以雙下肢為主,無破潰,無滲出。咽充血,扁桃體Ⅰ°腫大,其上未見異常分泌物;聽診雙肺呼吸音粗,可聞及少許細(xì)小濕啰音;頸部可觸及散在黃豆至花生米大小腫大淋巴結(jié),質(zhì)軟,無觸痛;肝脾肋下2 cm;余查體未見明顯異常。

1.3 入院后部分檢查結(jié)果

1.3.1 輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查:2020年8月22日血常規(guī)中,白細(xì)胞4.77×109/L[正常參考值:(5-12)×109/L]、中性細(xì)胞百分率26.7%(正常參考值:50%-70%)、淋巴細(xì)胞比率54.9%(正常參考值:20%-40%)、紅細(xì)胞計數(shù)4.47×1012/L[正常參考值:(4-4.5)×109/L]、血紅蛋白95 g/L(正常參考值:120-140 g/L),血小板316×109/L[正常參考值:(125-350)×109/L]、C反應(yīng)蛋白79.42 mg/L(正常參考值:0-10 mg/L)、超敏C反應(yīng)蛋白>10 mg/L(正常參考值:<5 mg/L);2020年8月24日抗鏈球菌溶血素O、EB病毒抗體系列、結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞均為陰性;2020年8月29日腦脊液常規(guī)、生化、涂片及培養(yǎng)均未見異常;2020年8月30日甲胎蛋白AFP 1.33 ng/ml;癌胚抗原<0.50 ng/ml;血液病原學(xué)微生物高通量檢測:肺炎鏈球菌、EB病毒陽性,余陰性;2020年8月31日T、B、NK淋巴細(xì)胞免疫分析:Ts細(xì)胞計數(shù)(CD3+CD8+)78 cells/μl(190-1 140 cells/μl)、Th細(xì)胞計數(shù)(CD3+CD4+)561 cells/μl(正常參考值:410-1 590 cells/μl)、NK細(xì)胞比例(CD16+CD56+/CD45+)40%(正常參考值:5%-27%)、NK細(xì)胞計數(shù)(CD16+CD56+)736 cells/μl(正常參考值:90-590 cells/μl)、Th/Ts比值(CD4+/CD8+)7.19(正常參考值:0.75-3.30)、Ts細(xì)胞比例(CD3+CD8+/CD45+)4%(正常參考值:13%-41%);體液免疫系列(三項(xiàng)):免疫球蛋白M 0.39 g/L(正常參考值:0.48-2.26 g/L),余未見異常。2020年9月1日完善電子支氣管鏡檢查、肺泡灌洗術(shù):右肺上葉可見少許分泌物,余未見明顯異常;骨髓檢查:①感染性貧血,②骨髓及血片分葉核比例減低;2020年9月4日布魯菌凝集試驗(yàn):陰性;曲霉菌半乳甘露聚糖:陽性;多次結(jié)核感染T細(xì)胞檢測、PPD試驗(yàn):陰性;總IgE<5.00 IU/ml;2020年10月1日痰結(jié)核桿菌培養(yǎng):分枝桿菌培養(yǎng)(+);分枝桿菌涂片(+)。

超聲影像學(xué)檢查:2020年8月24日胸部正位片顯示,右上肺炎癥,建議CT確診。2020年8月25日胸腹部CT:雙肺多發(fā)類圓形包塊(多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤),右肺上葉團(tuán)片影,雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大;肝臟多發(fā)稍低密度影,雙腎增大,腹部淋巴結(jié)增大,考慮轉(zhuǎn)移性病變,建議CT增強(qiáng)掃描;2020年8月27日頸部、胸部、腹部增強(qiáng)CT:雙肺多發(fā)大小不等團(tuán)塊,邊緣環(huán)形強(qiáng)化,上縱隔增大淋巴結(jié)結(jié)節(jié)環(huán)形強(qiáng)化,肝脾低密度灶,未見明顯強(qiáng)化,雙側(cè)腋窩及頸部淋巴結(jié)增大,考慮感染性(膿腫?)病變,建議活檢進(jìn)一步確診。顱腦CT掃描未見異常;2020年9月1日頸部超聲:雙側(cè)頸部見多個淋巴結(jié)回聲,右側(cè)較大者約13.0 mm×8.5 mm,左側(cè)較大者約22.1 mm×7.7 mm,邊界清,形態(tài)規(guī)則,淋巴門結(jié)構(gòu)清晰;2020年9月8日復(fù)查胸腹部CT(見圖1A):雙肺多發(fā)類圓形包塊,部分液化壞死,右肺上葉團(tuán)塊影較前稍增大(中心壞死),縱隔及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大;肝右葉低密度灶較前變化不大,脾大密度不均勻,腹膜后及腸系膜多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前增多。2020年9月17日復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT(見圖1B):雙肺多發(fā)類圓形包塊(數(shù)目較前變化不大,部分病灶稍縮小),縱隔及雙側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)較前縮小。

A.抗感染治療17 d B.抗感染治療26 d圖1 抗感染治療過程中患兒兩次胸部CT比較

病理學(xué)檢查:2020年9月24日肺組織活檢(見圖2):(右肺)纖維脂肪組織間見肉芽腫性結(jié)節(jié),中央為壞死及核碎片,周圍以組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等,慢性炎細(xì)胞浸潤為主,可見上皮樣細(xì)胞,符合慢性肉芽腫性炎,但未見典型結(jié)核結(jié)節(jié)和郎罕氏巨細(xì)胞,亦未見明確的腫瘤性病變,不排除慢性肉芽腫病等免疫缺陷性疾病可能,建議會診,并進(jìn)一步行TB染色。

A.HE染色×40 B.HE染色×100圖2 患兒肺組織病理學(xué)改變

免疫組化:CD163(組織細(xì)胞+),CD1a(-),CD20(部分+),CD3(部分+),CD30(活化細(xì)胞+),CD4(部分+),CD68(組織細(xì)胞+),CD8(散在+),Ki-67(局部45%+),MPO(少量+),TTF-1(-),S-100(灶+),ALK(-);2020年10月9日病理會診結(jié)果(陜西省疑難病理會診中心):(右肺)纖維脂肪組織重度慢性炎伴壞死及肉芽組織形成。免疫組化:LCA(+)、CD20(+)、CD79α(部分+)、CD3(部分+)、CD43(+)、CD38(部分+)、CD138(-)、S100(-)、MPO(-)、CD30(-)、溶酶菌(散在+)、Ki67(+50%)、PHH3(+3%)、CD15(-)。

1.3.2 基因檢測 住院期間,根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、治療過程和檢查結(jié)果,且家屬訴患兒出生1月時軀干、四肢皮膚曾有水皰,后破裂結(jié)痂成深褐色色素沉著,高度疑似色素失禁癥,經(jīng)患兒父母知情同意后采取外周血行基因檢測(北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)?；蚍治鼋Y(jié)果顯示:患兒IKBKG基因c.549G>C:p.Q183H(exon5,NM-001099857),為雜合錯義突變(見圖3),文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中已有該位點(diǎn)(incontinentia pigmenti)的病例報道,變異標(biāo)簽為致病突變。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(ACMG)指南,初步判定該變異為疑似致病性變異。患兒父母行Sanger驗(yàn)證,其母存在相同位點(diǎn)雜合變異,其父無變異。生物信息學(xué)蛋白功能綜合性預(yù)測軟件REVEL預(yù)測結(jié)果為潛在有害,Mutation Taster、GERP+預(yù)測結(jié)果均為有害。

圖3 IKBKG基因缺陷性患兒及其父母的基因測序 (箭頭提示變異位點(diǎn))

1.4 治療及預(yù)后

治療經(jīng)過:患兒病程中反復(fù)發(fā)熱,病初考慮病毒感染,結(jié)合入院后查血常規(guī)示CRP明顯升高,考慮繼發(fā)細(xì)菌感染,給予拉氧頭孢鈉抗感染2 d。完善胸部正位片考慮右上肺炎遂加用阿奇霉素5 d,患兒仍反復(fù)發(fā)熱,最高體溫39.9 ℃,7-8 h復(fù)升,故改用亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合阿奇霉素治療2 d,效欠佳,患兒最高體溫39.5 ℃,根據(jù)高通量檢測肺炎鏈球菌、EB病毒陽性,停阿奇霉素并加用更昔洛韋、萬古霉素8 d,加用萬古霉素后患兒體溫較前好轉(zhuǎn),體溫最高38 ℃,可自行降至正常,3 d后恢復(fù)反復(fù)高熱。復(fù)查胸部+腹部CT較前無好轉(zhuǎn),經(jīng)全院多學(xué)科會診后換用:美羅培南、利奈唑胺、利福平、伏立康唑5 d,最高體溫39.4 ℃,后利福平換復(fù)方新諾明及免疫球蛋白沖擊治療,美羅培南使用12 d后停用,繼續(xù)利奈唑胺、復(fù)方新諾明、伏立康唑抗感染治療,期間患兒體溫較前稍好轉(zhuǎn),后于全麻下行肺部包塊活檢術(shù),術(shù)后繼續(xù)抗感染對癥及免疫球蛋白支持治療,患兒體溫波動在36.9-38.4 ℃。進(jìn)一步對患兒行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng),培養(yǎng)結(jié)果顯示陽性,診斷結(jié)核病,被轉(zhuǎn)至結(jié)核?？漆t(yī)院行抗結(jié)核系統(tǒng)治療及對癥治療。1月后隨訪,得知患兒給予口服利福平(15 mg/kg)、異煙肼(10 mg/kg)、吡嗪酰胺(35 mg/kg)三聯(lián)治療半月,但患兒由于存在免疫缺陷,治療效果并不理想,建議轉(zhuǎn)至北京兒童醫(yī)院,家長簽字放棄治療,后于出院后不久死亡。

2 討論

IP又稱Ⅱ型色素失禁癥(IP2),其致病基因IKBKG位于人X染色體(Xq28),主要編碼核因子-κB(NF-κB)基本調(diào)節(jié)物(NEMO),通過激活NF-κB信號通路而參與機(jī)體免疫調(diào)控。NF-κB信號通路在人體固有免疫及適應(yīng)性免疫中作用重大,參與免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、成熟及凋亡過程。正常情況下,NF-κB和NF-κB抑制物(the inhibitor of NF-κB,IκB)穩(wěn)定結(jié)合存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),當(dāng)受到體內(nèi)外各種刺激作用時,異三聚體復(fù)合物(IKKs)發(fā)生磷酸化,從而使IκB也磷酸化失活,失活后的IκB解除對NF-κB的抑制,最終使NF-κB得以釋放入核而參與機(jī)體的免疫調(diào)控[3]。IKKs的組成之一γ鏈所編碼的IKBKG是NF-κB的必需調(diào)節(jié)劑,當(dāng)IKBKG基因突變時,NF-κB活性受損,免疫功能受到相應(yīng)的影響,繼而導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的臨床癥狀[4]。

IKBKG序列又由兩個反向排列的低拷貝組成,即IKBKG真基因序列和IKBKG假基因序列(pseudo-IKBKG,IKBKGP)[5]。IKBKG真基因序列包含非編碼外顯子1個和編碼外顯子第2-10號,IKBKGP覆蓋外顯子序列第3-10號,從第3號外顯子上游282 bp至外顯子10下游9.9 kb是兩者的重復(fù)序列,故當(dāng)此共有序列發(fā)生基因突變時,臨床上難以區(qū)別真假位點(diǎn)[5]。據(jù)報道,引起IP的IKBKG基因突變中,60%-90%為其外顯子4-10的反復(fù)缺失[6]。由于IP為X連鎖顯性遺傳病,導(dǎo)致大多數(shù)雜合子女性患者可發(fā)生X-染色體失活偏移而存活下來,而受影響的男性患者一般會在胎兒時期死亡[7],極少數(shù)男性IP患者可存活,這些男性病例的發(fā)生常有如下3種機(jī)制:性染色體異?！?7,XXY核型(Klinefelter綜合征),體細(xì)胞嵌合突變和亞型突變[8,9]。

本文章報道僅針對本例男性IP患者作出討論,在至今發(fā)現(xiàn)的所有IP病例中,IP患者臨床表型不一,除了典型的皮膚改變外,Chambelland等[14]報道的IP患者也會有不同神經(jīng)系統(tǒng)問題、其中癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;牙齒問題表現(xiàn)為缺牙、小牙、圓錐形門牙;眼部問題有視網(wǎng)膜脫落及視神經(jīng)萎縮等異常表現(xiàn)。同時IP還需與NEMO基因突變引起的外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷(ectodermal dysplasia with immunodeficiency,EDA-ID)相鑒別。EDA-ID呈X連鎖隱形遺傳,臨床表現(xiàn)包括無牙、毛發(fā)的缺失、皮膚干燥、少汗等。另外IP患者皮損部位組織病理學(xué)檢查?？梢娛人嵝院＞d樣變及大量壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞,真皮上部的血管周圍被大量嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤[12]。IP患兒的存活時間主要與患兒免疫缺陷程度及其并發(fā)癥有關(guān),目前本病暫無特異性治療手段,根據(jù)個體的不同臨床表現(xiàn)采取對癥治療。在有確診IP患者的家族中,則建議其母在產(chǎn)前做好基因檢測。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道,免疫缺陷患者感染結(jié)核分枝桿菌的機(jī)會明顯高于正常人,且癥狀更重,預(yù)后更差[15]。即使PPD試驗(yàn)陰性,對于免疫缺陷患兒而言,仍有活動性結(jié)核感染的可能[16]。本例患兒胸腹部增強(qiáng)CT可見縱隔淋巴結(jié)明顯腫大,肺組織中的病灶,胸膜下病變、肺結(jié)節(jié)樣病變以及肝組織均出現(xiàn)了壞死,因此初步考慮播散性結(jié)核病,耐藥菌感染可能性大,但由于患兒病癥時間較長,導(dǎo)致初次查結(jié)核感染T細(xì)胞試驗(yàn)、PPD試驗(yàn)陰性。近期患兒檢查結(jié)果中曲霉菌半乳甘露聚糖陽性、肺炎鏈球菌、EB病毒陽性、肺組織重度慢性炎伴壞死及肉芽組織形成均顯示病情加重,導(dǎo)致結(jié)核全身播散而出現(xiàn)高熱,且結(jié)合細(xì)胞免疫檢測示CD8+細(xì)胞降低,基因檢測結(jié)果都提示患兒免疫缺陷,因此患兒病情進(jìn)展較快,最終經(jīng)痰培養(yǎng)檢測后示結(jié)核分枝桿菌陽性讓患兒得以確診。

綜上所述,IKBKG亞型突變所致存活的男性IP患兒常因早期臨床表現(xiàn)輕微而容易被忽略,因此,本文病例最終結(jié)果表明,臨床對給予強(qiáng)有力抗感染治療無效且有可疑皮膚表現(xiàn)者需高度警惕,應(yīng)及早行基因檢測以明確診斷。且部分免疫缺陷患兒合并結(jié)核分枝桿菌感染引起的多器官嚴(yán)重受累與細(xì)菌、真菌感染難以鑒別,加上結(jié)核T、PPD試驗(yàn)存在假陰性的結(jié)果,故反復(fù)多次地對免疫缺陷患兒進(jìn)行結(jié)核篩查試驗(yàn)就顯得十分必要。早期及正確的診斷對患兒治療和預(yù)后極其重要,故本文旨在為臨床醫(yī)師對IP患兒合并結(jié)核分枝桿菌的認(rèn)識提供參考,以避免誤診漏診情況的出現(xiàn)。