不同領(lǐng)域現(xiàn)實(shí)世界臨床研究證據(jù)轉(zhuǎn)化的應(yīng)用策略

李昱佳， 陳垂雄， 黃麗紅， 汪旻暉， 李 晨，7， 邱婧君， 趙 楊， 謝海棠， 王 陵，7*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，西安 710032 2. 空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系軍隊(duì)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，西安 710032 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院生物統(tǒng)計(jì)室，上海 200032 4. 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，蕪湖 241000 5. 北京復(fù)星醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，北京 100005 6. 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系，南京 211166 7. CSCO生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家委員會(huì)RWE項(xiàng)目組

現(xiàn)實(shí)世界研究(real-world study，RWS)是收集現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)并經(jīng)分析生成現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence, RWE)的研究[1]。自1993年Kaplan等[2]首次以發(fā)表論文的形式明確提出了RWS的概念以來，RWS應(yīng)用已涵蓋病因、預(yù)防、診斷、治療與預(yù)后等多個(gè)方面。近年來，通過現(xiàn)實(shí)世界的大量臨床研究為循證醫(yī)學(xué)提供支持性證據(jù)已成為當(dāng)今臨床研究的熱門話題。尤其是2016年底，美國國會(huì)公布的《21世紀(jì)治愈法案》提出，RWS產(chǎn)生的證據(jù)可用于藥品及醫(yī)療器械上市后，研究及新適應(yīng)證開發(fā)的審批，首次將RWE的概念上升到法律層面，引起臨床研究領(lǐng)域的極大關(guān)注[3]。2019年我國藥品審評(píng)中心發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》，之后又發(fā)布了一系列相關(guān)指導(dǎo)原則，從監(jiān)管層面正式推進(jìn)我國RWS的證據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

本研究主要通過檢索PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等文獻(xiàn)庫，收集整理截至2021年7月10日RWS相關(guān)的專家共識(shí)、指南以及重要觀點(diǎn)，對(duì)國內(nèi)外不同領(lǐng)域RWS證據(jù)轉(zhuǎn)化的現(xiàn)況進(jìn)行歸納總結(jié)，為現(xiàn)實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為證據(jù)的應(yīng)用提供策略支持。

1 RWS在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈中的作用

RWS并不局限于病例對(duì)照、隊(duì)列研究、橫斷面研究等觀察性研究，也可以是干預(yù)性研究，例如實(shí)用臨床試驗(yàn)(pragmatic clinical trial, PCT)同樣也可以在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境下引入隨機(jī)、分配干預(yù)措施，開展貼近臨床診療實(shí)際的隨機(jī)對(duì)照研究。相對(duì)于在科學(xué)研究環(huán)境下開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial，RCT) ，RWS具有更好的外推性，可以作為RCT研究的有力補(bǔ)充[4]，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈中具有重要作用。通常情況下，小規(guī)模或回顧性RWS可為RCT的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供參考依據(jù)，在RCT獲得確證性結(jié)果后，可以通過大規(guī)模的RWS獲得更廣泛的支持性證據(jù)，提高系列研究整體的證據(jù)強(qiáng)度。

RWS的結(jié)果用于臨床和醫(yī)療決策時(shí)被稱為RWE。RWE是臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈的重要組成部分，是在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中通過優(yōu)化分析多種途徑來源的RWD而獲得的證據(jù)，用來闡述臨床證據(jù)作用和潛在的利益風(fēng)險(xiǎn)[5]。RWD是產(chǎn)生RWE的基礎(chǔ)，沒有高質(zhì)量的適用的RWD支持，RWE亦無從談起,但并非所有的RWD經(jīng)分析后都能產(chǎn)生RWE，只有滿足適用性的RWD，經(jīng)恰當(dāng)、充分地分析后才有可能形成RWE[6-8]。這一轉(zhuǎn)化過程不僅需要相應(yīng)的政策法規(guī)和指導(dǎo)原則加以規(guī)范，更離不開各領(lǐng)域?qū)＜疫_(dá)成共識(shí)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

2 不同領(lǐng)域證據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用現(xiàn)狀和策略

自《21世紀(jì)治愈法案》首次將RWE的概念上升到法律層面以來，美國、歐盟各國、加拿大、日本及中國等國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布了各類相關(guān)政策法規(guī)及指導(dǎo)原則，具體內(nèi)容在汪旻暉等[9]文中已有詳細(xì)解讀，此處不再贅述?？梢悦鞔_的是，各地區(qū)在RWD/RWE應(yīng)用方面的主體框架基本達(dá)成共識(shí)，但結(jié)合地區(qū)政策和現(xiàn)實(shí)條件，從概念、數(shù)據(jù)來源到研究實(shí)施等各方面均有不同程度的差異。同樣地，即使在現(xiàn)有政策法規(guī)和指導(dǎo)原則的框架下RWD轉(zhuǎn)化為RWE的過程能夠得到進(jìn)一步規(guī)范，但受不同領(lǐng)域臨床研究特殊性所限，若要充分利用RWD進(jìn)行高效轉(zhuǎn)化，仍需要相關(guān)領(lǐng)域在專家共識(shí)層面上的專業(yè)化指導(dǎo)。為了加快RWS證據(jù)轉(zhuǎn)化的全球進(jìn)程，非常有必要在現(xiàn)有政策法規(guī)和指導(dǎo)原則的框架下分析國內(nèi)外不同領(lǐng)域RWS證據(jù)轉(zhuǎn)化的應(yīng)用現(xiàn)狀、歸納總結(jié)專家觀點(diǎn)共識(shí)、探索適用于各領(lǐng)域的證據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用策略。

2.1 在藥械監(jiān)管決策方面的應(yīng)用和策略 RWE通常用于支持藥品監(jiān)管決策，包括為新藥注冊(cè)和上市提供有效性和安全性的證據(jù)，為上市藥品標(biāo)簽的更改提供證據(jù)，以及為上市后的要求或重新評(píng)估提供證據(jù)[10]。美國FDA在RWD和RWE方面的大部分經(jīng)驗(yàn)來自于醫(yī)療器械的監(jiān)管，使用RWE監(jiān)測(cè)評(píng)估藥品上市后的安全性已有較長(zhǎng)的歷史，主要通過傳統(tǒng)的藥物警戒工具及FDA前哨系統(tǒng)等新型數(shù)字輔助工具實(shí)現(xiàn)利用RWE監(jiān)測(cè)上市產(chǎn)品的安全性[11]。在歐盟，RWE在藥物的整個(gè)生命周期中被廣泛地接受，包括罕見病的臨床研究[12]。中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃正在通過設(shè)立RWD支持中藥、罕見病治療藥物、創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械評(píng)價(jià)方法研究等重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)一步增強(qiáng)監(jiān)管工作的科學(xué)性、前瞻性和適應(yīng)性[6,13]。然而，受各地發(fā)展?fàn)顩r約束，RWD轉(zhuǎn)化為RWE在監(jiān)管決策方面的應(yīng)用存在一定的障礙。尤其在中國，現(xiàn)有的RWD來源較多，且沒有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)傳輸標(biāo)準(zhǔn)，跨部門數(shù)據(jù)共享將是未來的挑戰(zhàn)和難題，這與歐美國家的高質(zhì)量RWD、數(shù)據(jù)共享平臺(tái)和結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面存在明顯的差距[14]，從而導(dǎo)致應(yīng)用RWE來支持衛(wèi)生決策非常有限。

吳宏輝等[15]對(duì)歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)管理體系進(jìn)行了系統(tǒng)介紹與分析，就建立符合我國國情的藥品上市后有效性研究，從健全法規(guī)體系、完善配套管理體系、技術(shù)體系的建立與相關(guān)指南的制定、方法學(xué)研究及中成藥相關(guān)技術(shù)規(guī)范等方面提出了具體建議。RWS在加速審評(píng)審批過程中可能引入藥品有效性和安全性的不確定因素，因此，加強(qiáng)RWD及RWS的風(fēng)險(xiǎn)管理顯得尤為重要。2018年中國啟動(dòng)海南博鰲樂城先行區(qū)審評(píng)審批機(jī)制改革。莫成林等[16]在針對(duì)先行區(qū)RWS支持孤兒藥審評(píng)審批的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)考量中指出，如何配備、落實(shí)強(qiáng)大的、貫穿RWS全過程以及上市后監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管控方案以持續(xù)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-獲益的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管，仍是當(dāng)前藥監(jiān)方面最重要的課題之一，同時(shí)建議完善我國對(duì)罕見病的定義，出臺(tái)孤兒藥清單。隨著科技的發(fā)展，人工智能技術(shù)、云計(jì)算等將極大推動(dòng)RWE的轉(zhuǎn)化進(jìn)程，新型數(shù)據(jù)和海外醫(yī)療數(shù)據(jù)的可接受性需要更多指導(dǎo)，醫(yī)療數(shù)據(jù)的隱私保護(hù)、數(shù)據(jù)共享和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化還需要更多的技術(shù)和統(tǒng)計(jì)支持，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也將面臨跨學(xué)科的挑戰(zhàn)。

面對(duì)當(dāng)前RWD在監(jiān)管決策方面轉(zhuǎn)化為RWE的應(yīng)用困境，建議在借鑒歐美等國家應(yīng)用RWE的監(jiān)管決策經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，結(jié)合當(dāng)前國情，逐步完善我國RWE支持監(jiān)管決策體系構(gòu)建。(1)盡快建立RWD獲取的通用數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)等基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)；(2)引入或開發(fā)高效的RWE相關(guān)監(jiān)管科學(xué)決策工具；(3)推動(dòng)學(xué)科專家形成各行業(yè)的RWD/RWE應(yīng)用指南；(4)關(guān)注衛(wèi)生決策中考量的研究設(shè)計(jì)類型的多樣化與整合互補(bǔ)；(5)加強(qiáng)RWS各階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管控。

2.2 在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用和策略 2017年，在RWE的支持下并通過模擬應(yīng)用證明了Senhance系統(tǒng)與da Vinci Si IS3000器械在婦科和結(jié)直腸手術(shù)方面具有等效性，美國FDA批準(zhǔn)了該新型機(jī)器人輔助手術(shù)器械。2020年3 月，中國首個(gè)使用境內(nèi)RWD的醫(yī)療器械產(chǎn)品—“青光眼引流管”獲批上市。同年，我國在發(fā)布的《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[17]中明確，RWD可用于醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，包括上市前臨床評(píng)價(jià)及上市后臨床評(píng)價(jià)，但更多的是作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充，不能取代現(xiàn)有臨床評(píng)價(jià)路徑。醫(yī)療器械的療效評(píng)價(jià)等因受到倫理或器械技術(shù)(如手術(shù))限制，在現(xiàn)實(shí)情況中常無法對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分組以及難以實(shí)施盲法，RWD 的恰當(dāng)使用可以作為醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的重要手段[18]。

劉露等[18]就RWE在醫(yī)療器械上市前臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用建議，RWD應(yīng)與待評(píng)價(jià)器械具有良好的相關(guān)性，這包括數(shù)據(jù)應(yīng)歸屬于擬評(píng)價(jià)的器械、應(yīng)能體現(xiàn)擬評(píng)價(jià)的適用范圍等。同時(shí)，不同的器械對(duì)于 RWE的要求不同，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際特點(diǎn)制定相應(yīng)的數(shù)據(jù)收集策略、記錄流程和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方案。以博鰲樂城創(chuàng)新藥械RWD研究模式為例，任燕等[19]指出，在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中開展研究需要整體策劃和實(shí)施：(1)應(yīng)首先明確研究的關(guān)鍵要素，至少應(yīng)包含目標(biāo)人群和器械、對(duì)照、主要結(jié)局指標(biāo)、混雜因素、隨訪及研究環(huán)境等；(2)構(gòu)建由RWS專家、臨床專家、數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)組成的多學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)；(3)制定研究方案，在選擇研究設(shè)計(jì)時(shí)需要對(duì)RWS、樂城醫(yī)療環(huán)境、監(jiān)管考慮有充分的理解和深刻的認(rèn)識(shí)；(4)通過倫理審批；(5)基于主動(dòng)和常規(guī)收集的數(shù)據(jù)源構(gòu)建登記數(shù)據(jù)庫，形成RWD應(yīng)用的核心基礎(chǔ)。顯然，RWD的收集策略是至關(guān)重要的，唯有高質(zhì)量的RWD才有可能轉(zhuǎn)化為高強(qiáng)度的RWE。該模式對(duì)于一般RWS同樣適用，可借鑒學(xué)習(xí)(圖1)。

圖1 博鰲樂城創(chuàng)新藥械現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)研究模式推廣圖

2.3 在兒科臨床研究領(lǐng)域中的應(yīng)用和策略 美國對(duì)兒童臨床研究領(lǐng)域的關(guān)注已有40余年歷史，《21世紀(jì)治愈法案》中明確指出RWE可以支持藥品或生物制品的兒科用途研究。美國國立衛(wèi)生研究院資助的兒科試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃(pediatric trials network，PTN)現(xiàn)已收錄了100多個(gè)臨床機(jī)構(gòu)的兒科患者數(shù)據(jù)，其中的PTN電子健康記錄數(shù)據(jù)庫也有望應(yīng)用于RWD分析。歐盟早在1998年便參與了ICH中兒科藥物臨床指南的探討，2011年EMA啟動(dòng)歐洲兒科研究網(wǎng)絡(luò)(Enpr-EMA)，為RWE的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2020年我國正式發(fā)布《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行) 》，明確指出RWS可應(yīng)用于我國兒童藥物研發(fā)中包括新活性成分藥品的上市后臨床安全有效性研究、采用數(shù)據(jù)外推策略申報(bào)用于我國兒童、超說明書用藥數(shù)據(jù)支持適應(yīng)證擴(kuò)展至兒童應(yīng)用、罕見病以及其他等5種情形。

當(dāng)前RWD已被廣泛應(yīng)用于兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中，包括評(píng)估和驗(yàn)證兒科罕見病的生物標(biāo)志物及預(yù)后指標(biāo)、通過優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)增加兒科患者的參與度、通過RWD外推目標(biāo)人群支持?jǐn)U大適應(yīng)證、上市后安全性監(jiān)測(cè)/藥物警戒[20]。研究人員[21-22]考慮到兒科領(lǐng)域的特殊性，分析了RWE在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的實(shí)際應(yīng)用中存在的諸多障礙，例如從子宮內(nèi)藥物暴露至兒童生長(zhǎng)發(fā)育各個(gè)階段的數(shù)據(jù)碎片化導(dǎo)致RWE來源與訪問受限、兒科領(lǐng)域關(guān)鍵變量如兒童的出生日期、出生體質(zhì)量、胎齡等因樣本資料去識(shí)別化而丟失、兒科患者由于發(fā)育程度或認(rèn)知限制無法進(jìn)行自我報(bào)告從而影響獲得準(zhǔn)確的結(jié)局變量和不良反應(yīng)、獲得兒科患者知情同意困難等，提出一系列可行性建議：(1)應(yīng)加強(qiáng)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)以解決兒科數(shù)據(jù)碎片化導(dǎo)致RWD利用度低的問題；(2)擴(kuò)大通用數(shù)據(jù)模型應(yīng)用；(3)充分利用現(xiàn)代技術(shù)，在不增加額外隨訪相關(guān)的研究負(fù)擔(dān)前提下開發(fā)收集兒科患者縱向數(shù)據(jù)的方法，這對(duì)于兒科慢性疾病和兒科腫瘤領(lǐng)域尤為重要；(4)提高研究設(shè)計(jì)的合理性，在研究過程中與兒科患者及其父母良好溝通，建立信任等。史源等[23]以“新生兒無創(chuàng)呼吸支持研究”為例充分探討了在臨床和基礎(chǔ)研究常落后于成人和兒童的新生兒中開展RWS的必要性。

2.4 在中醫(yī)領(lǐng)域中的應(yīng)用和策略 中醫(yī)是我國特有的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比，中醫(yī)擁有其特有的診療模式和理論體系。傳統(tǒng)的RCT不能體現(xiàn)中醫(yī)的理論特色和優(yōu)勢(shì)，RWS以真實(shí)的臨床研究環(huán)境為基礎(chǔ)，在這一過程中，醫(yī)務(wù)人員以改善和保障患者健康狀態(tài)為目標(biāo)，以患者為核心采取相應(yīng)的干預(yù)治療措施，這與中醫(yī)的診療模式和理論體系不謀而合，RWS可充分發(fā)揮中醫(yī)的理論特色[24-25]。 當(dāng)前，RWS在中醫(yī)領(lǐng)域主要應(yīng)用于以下幾種場(chǎng)景：(1)用于中藥新藥的研發(fā)，RWS可在體現(xiàn)中醫(yī)藥內(nèi)涵的基礎(chǔ)上評(píng)估藥物的有效性，全面獲得臨床療效的“伴隨特征”，如當(dāng)出現(xiàn)某種證候時(shí)，使用該藥療效更佳等[26]；(2)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)，中成藥的治療特點(diǎn)為辨證論治、綜合調(diào)節(jié)，將RWS應(yīng)用于中成藥的上市后再評(píng)價(jià)，是符合中藥本身固有特點(diǎn)的[27]；(3)中醫(yī)證候特征與證治規(guī)律研究，中醫(yī)證候具有復(fù)雜性、非線性、模糊性的特點(diǎn)，以真實(shí)臨床診療環(huán)境下的大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的RWS是進(jìn)行中醫(yī)證候特征研究的重要研究方法[27]；(4)中醫(yī)病證診療指南的適用性分析；(5)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承，研究人員[28]提出了基于現(xiàn)實(shí)世界的名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘思路。

雖然RWS以其特有的理論優(yōu)勢(shì)在中醫(yī)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，但與其他領(lǐng)域一樣，受技術(shù)發(fā)展和認(rèn)識(shí)所限仍存在很多不足[29]，需要特別關(guān)注以下幾點(diǎn)。(1)目前RWS主要集中在中藥注射液的上市后安全性再評(píng)價(jià)，針對(duì)口服中成藥療效和安全性評(píng)價(jià)較少，對(duì)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的繼承總結(jié)不足，傳統(tǒng)中藥飲片和中藥配方顆粒的安全性尚未開展相關(guān)研究，缺乏中藥飲片、中藥配方顆粒與其他藥物相互作用的研究，需要加快推進(jìn)RWS在各領(lǐng)域的應(yīng)用研究。(2)由于RWS自身的局限性和中醫(yī)個(gè)體化干預(yù)的多樣性，RWD來源廣泛的同時(shí)也帶來了大量的混雜偏倚，尤其是中藥新藥的 RWS 因其涵蓋了關(guān)于證候、合并使用的其他中醫(yī)藥干預(yù)措施等數(shù)據(jù)，加之中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，這些都限制了RWS在中醫(yī)領(lǐng)域的應(yīng)用。因而非常有必要推進(jìn)中醫(yī)RWD標(biāo)準(zhǔn)化采集和數(shù)據(jù)處理方法研究，突出中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)臨床醫(yī)生、循證醫(yī)學(xué)專家，統(tǒng)計(jì)學(xué)專家多學(xué)科的交流合作，推動(dòng)RWS在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展。

3 RWD轉(zhuǎn)化為證據(jù)的應(yīng)用策略案例剖析

在臨床研究逐漸全球化的當(dāng)下，醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)各領(lǐng)域致力于RWD轉(zhuǎn)化的應(yīng)用策略探索，在如何獲取適用的高質(zhì)量證據(jù)方面做了不少大膽創(chuàng)新的嘗試。本文就近年來較為典型的3個(gè)RWS案例從方法層面加以剖析(表1)，以期為構(gòu)建RWS的良性生態(tài)圈提供實(shí)戰(zhàn)化指導(dǎo)。

表1 3個(gè)不同類型RWS典型案例的比較

案例1是基于當(dāng)前存在的爭(zhēng)議觀點(diǎn)開展的一項(xiàng)以患者為中心的大型實(shí)用性臨床研究，屬于干預(yù)性研究。需要關(guān)注的是研究者采用了一系列創(chuàng)新和低成本的方法來簡(jiǎn)化患者的識(shí)別、招募和隨訪，例如，在以患者為中心的臨床網(wǎng)絡(luò)PCORnet中使用算法詢問電子健康記錄數(shù)據(jù)以識(shí)別合格的患者；患者可以訪問門戶網(wǎng)站簽署電子知情同意并獲取他們被隨機(jī)分配的阿司匹林方案(但需要自己購買)；所有的研究訪視都是基于網(wǎng)絡(luò)或通過電話進(jìn)行的，結(jié)局可以遠(yuǎn)程確認(rèn)，無需仲裁。以上措施被認(rèn)為在美國具有里程碑意義：證明大型實(shí)用性隨機(jī)試驗(yàn)可以作為研究工具在美國實(shí)施，正如英國的ASCEND研究、歐洲的TASTE研究等。然而，也正是由于研究的實(shí)用性，最終被分配到325 mg/d組的患者41.6%最終轉(zhuǎn)為81 mg/d，反之，僅7.1%由81 mg組轉(zhuǎn)為325 mg/d，且大多數(shù)這樣的轉(zhuǎn)換發(fā)生在隨機(jī)化分組后1～ 3周。這樣的差異帶來的問題是，即使得到了陰性的研究結(jié)果卻并不能確證2個(gè)劑量之間沒有差異。

作為一項(xiàng)新型疫苗附條件上市后的RWS，案例2的優(yōu)勢(shì)在于這是一個(gè)國家級(jí)層面的前瞻性隊(duì)列：(1)使用了健全的行政衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)集，覆蓋了約智利80%的人口；(2)在社區(qū)傳播率最高的大流行時(shí)期開展的快速疫苗接種期間收集數(shù)據(jù)，使得可在相對(duì)較短的隨訪期估計(jì)基本的保護(hù)效果；(3)拉丁美洲的智利是COVID-19檢測(cè)率最高的地區(qū)，擁有能夠獲得全民保健信息以及標(biāo)準(zhǔn)化的生命統(tǒng)計(jì)公共報(bào)告系統(tǒng)，較好的數(shù)據(jù)質(zhì)量減少了未發(fā)現(xiàn)或未確定的病例和死亡的數(shù)量。

RCT DUPLICATE 項(xiàng)目是由哈佛的研究團(tuán)隊(duì)于 2018 年率先發(fā)起，通過利用RWD 構(gòu)建非隨機(jī)的觀察性研究，來重復(fù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果，以期推動(dòng)RWE在臨床決策中的應(yīng)用，共包含 4 個(gè)子項(xiàng)目。不同于前2個(gè)案例均為實(shí)際開展的前瞻性臨床研究，作為RCT DUPLICATE 項(xiàng)目中的一個(gè)子項(xiàng)目，案例3完全基于已有的數(shù)據(jù)庫信息，當(dāng)項(xiàng)目組確定好RWD 關(guān)注的研究問題、篩選好待重復(fù)的RCT、匹配到合適的數(shù)據(jù)源后即可按既定的計(jì)劃進(jìn)行RWD分析，以期獲得決策支持性結(jié)果。需要注意的是，該項(xiàng)目是在RCT完成之前對(duì)其進(jìn)行重復(fù)和預(yù)測(cè)，這個(gè)策略很好地避免了事后重現(xiàn)的主觀性偏倚。RCT-DUPLICATE 項(xiàng)目的推進(jìn)有助于增強(qiáng)人們對(duì)RWD 研究的接受度和信心，從而促進(jìn)RWD轉(zhuǎn)化為RWE。

以上3個(gè)案例分別代表了RWS最典型的研究類型，根據(jù)不同的研究目的，從不同的角度展現(xiàn)了RWD證據(jù)轉(zhuǎn)化的應(yīng)用策略：(1)不同于一般治療類藥物，對(duì)于預(yù)防類新型疫苗，在通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)保護(hù)效力評(píng)估后，在現(xiàn)實(shí)世界中對(duì)RWD進(jìn)行證據(jù)轉(zhuǎn)化以評(píng)估臨床保護(hù)效果，是必不可少的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但即使采用了國家級(jí)層面的前瞻性隊(duì)列并有較好的數(shù)據(jù)質(zhì)量，同樣也存在RWS不可避免的混雜偏倚問題，需要在后期數(shù)據(jù)分析時(shí)采用合適的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行校正，并對(duì)結(jié)果謹(jǐn)慎解釋和深入討論。(2)當(dāng)需要通過RWS對(duì)現(xiàn)存的爭(zhēng)議觀點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，可以借鑒案例1高效、低成本的研究執(zhí)行策略，但需要結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際情況作相應(yīng)調(diào)整。考慮到我國當(dāng)前醫(yī)療數(shù)據(jù)采集模式，現(xiàn)階段進(jìn)行大規(guī)模應(yīng)用還較為困難，但對(duì)于小規(guī)模或僅限于某個(gè)醫(yī)院內(nèi)部的RWS很有借鑒價(jià)值。(3)案例3的實(shí)施基本不受條件限制，是每位研究者都可以學(xué)習(xí)借鑒的研究策略，需要關(guān)注的是基于的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫信息是否準(zhǔn)確全面，若不能完全重復(fù)，其間的差異及帶來的影響如何通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來判斷和校正。

4 討 論

醫(yī)學(xué)研究方法學(xué)的內(nèi)在需求與信息技術(shù)相碰撞，資源開始向應(yīng)用轉(zhuǎn)化，RWD開始向臨床研究證據(jù)轉(zhuǎn)化，兩者呈現(xiàn)出協(xié)同發(fā)展的態(tài)勢(shì)。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，大數(shù)據(jù)技術(shù)、人工智能、新型醫(yī)療設(shè)備等可分析海量數(shù)據(jù)，對(duì)獲取更多的不同于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的RWD提供了極大的便利和可能，而這也是RWS蓬勃發(fā)展的主要原因。規(guī)范化的RWS有助于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈的補(bǔ)充和完善，這就需要更加專業(yè)細(xì)化的指導(dǎo)原則、專家共識(shí)和行業(yè)指南的指導(dǎo)。例如孫鑫等[33]提出，制定符合國際標(biāo)準(zhǔn)的中成藥真實(shí)世界研究規(guī)范將有力促進(jìn)我國中成藥高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的產(chǎn)出和決策轉(zhuǎn)化。未來的臨床研究需要多學(xué)科的交叉融合、多領(lǐng)域?qū)＜业挠^點(diǎn)碰撞，才能可持續(xù)的向高質(zhì)量證據(jù)推進(jìn)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。