多發(fā)胃腸間質(zhì)瘤合并Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病一例

徐紅燕，吳 波，董千銅，陳賽貞

1臺州市中心醫(yī)院(臺州學(xué)院附屬醫(yī)院)藥劑科，浙江臺州 318000

2溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，浙江溫州 325000

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是來源于胃腸道間葉組織的腫瘤，發(fā)病率約為每年(10～15例)/百萬人，具有多向分化的潛能，可出現(xiàn)在胃腸道任何部位，多發(fā)生于胃(60%～70%)和小腸(20%～30%)，多個部位的多發(fā)腫瘤相對少見[1]。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NF-Ⅰ)是一種常染色體顯性遺傳病，約50%的患者有家族史，發(fā)病率約為1/3000，以異常皮膚色素沉著(咖啡牛奶斑)、多發(fā)皮膚結(jié)節(jié)及受累組織器官損害為特征性表現(xiàn)[2]。大多數(shù)病例為單個部位GIST合并NF-Ⅰ，多發(fā)GIST較為少見。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科于2019年5月5日至2019年6月13日收治了1例胃、十二指腸、空腸多個部位GIST合并NF-Ⅰ的患者，現(xiàn)報道如下。

臨床資料

患者，女，69歲，因胸悶5 d，黑便1 d入院?；颊呷朐? d前出現(xiàn)無明顯誘因活動后胸悶，不能耐受一層樓梯，休息可緩解，伴頭暈惡心，無胸痛、嘔吐、腹痛腹脹，未予重視。入院1 d前解黑便1次，量多，無惡心嘔吐，無腹脹腹痛，于我院門診急查胃鏡示上消化道出血，給予對癥處理后，收住入院。既往低血壓10余年，慢性胃炎5年余，兩次腹部多發(fā)神經(jīng)纖維瘤手術(shù)?；颊咦婺?、母親、弟弟均有類似全身皮膚散在腫物病史。

體格檢查體溫37.0 ℃，脈搏67次/min，呼吸20次/min，血壓132/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差，貧血貌。臉部、軀干和四肢皮膚可見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀腫物，其中背部最大結(jié)節(jié)可達1.3 cm×2.0 cm，質(zhì)軟，無觸痛、滲液或流膿，心肺聽診正常。腹壁柔軟，無壓痛，無反跳痛，未觸及腫塊。腸鳴音正常，4～6次/min，未聞及血管雜音。

輔助檢查血常規(guī)：白細胞2.61×109/L，血小板207×109/L，血紅蛋白57 g/L。胃鏡：十二指腸降部見一大小約1.5 cm×1.5 cm黏膜下隆起，中央糜爛伴血痂(圖1)，診斷：慢性非萎縮性胃炎，十二指腸間質(zhì)瘤伴出血可能。全腹部(上腹、下腹)增強CT：上腹十二指腸球部-降部旁、胰腺體尾部周圍見多發(fā)軟組織密度結(jié)節(jié)，邊界尚清，大者約27 mm×27 mm大小，增強后動脈期見顯著強化，延遲強化稍減退；腹壁皮下見多發(fā)稍高密度小結(jié)節(jié)，大者直徑約4 mm；診斷：上腹多發(fā)占位性病變伴腹壁皮下多發(fā)小結(jié)節(jié)，神經(jīng)纖維瘤?。磕c道間質(zhì)瘤？(圖2)。

圖1 患者十二指腸降部腫塊胃鏡表現(xiàn)Fig 1 Endoscopic appearance of descending duodenal mass

入院后診斷上消化道出血，十二指腸腫瘤，重度貧血，神經(jīng)纖維瘤病。

A.腹壁皮下多發(fā)小結(jié)節(jié)(箭頭)；B.十二指腸腫塊(箭頭)A.multiple subcutaneous nodules on the abdominal wall(arrow)；B.duodenal mass(arrow)圖2 上腹多發(fā)占位性病變伴腹壁皮下多發(fā)小結(jié)節(jié)CT表現(xiàn)Fig 2 Multiple space-occupying lesions in the upper abdomen accompanied by multiple small nodules under the abdominal wall

診療經(jīng)過患者入院后給予禁食、輸血、補液、制酸護胃、營養(yǎng)調(diào)理。全麻下行腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)：十二指腸及空腸腸腔內(nèi)見大量暗紫色血跡，胃體前壁、十二指腸降部、空腸近端見多發(fā)腫物，最大位于十二指腸降部，葫蘆狀，大小約3 cm×2 cm，累及全層，黏膜面見血管搏動，活動性出血。余腫瘤直徑約1～3 cm不等，外生型，質(zhì)軟(圖3)。術(shù)中冰凍提示：梭形細胞腫瘤，首先考慮間質(zhì)細胞瘤。予行十二指腸病損切除+空腸病損切除+空腸-空腸端側(cè)吻合+胃病損切除術(shù)。術(shù)后將胃腫物、十二指腸腫塊、空腸腫物均送病理。病理結(jié)果提示：胃腫物2個，十二指腸腫塊3個，空腸腫物6個，共11個，小者直徑0.3 cm，大者大小2.5 cm×2.2 cm×2.0 cm，首先考慮間質(zhì)細胞瘤。結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：CD117(+)，CD34(+)，Desmin(-)，Dog- 1(+)，HE(已切)，Ki- 67(<1%+)，S- 100(-)SMA(-)，符合間質(zhì)瘤診斷，核分裂像<5/50 HPH(圖4)。鑒于患者家庭經(jīng)濟情況，十二指腸和空腸基因同源性，只送檢了空腸腫物基因檢測，結(jié)果為C-Kit基因、PDGFR基因均無突變，對伊馬替尼和舒尼替尼敏感性較低。

圖3 患者十二指腸腫塊大體形態(tài)Fig 3 Duodenal mass of the patient

圖4 胃腫物(A)和十二指腸腫塊(B)HE染色結(jié)果(×200)Fig 4 HE staining of gastric mass(A)and duodenal mass(B)(×200)

討 論

GIST是胃腸道常見的間葉源性腫瘤，最常見的原發(fā)部位是胃和小腸。C-Kit基因或血小板源性生長因子受體α多肽(platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFRα)基因突變是GIST重要的生物學(xué)特征[3]。有10%～15%的GIST不存在C-Kit、PDGFRα基因突變，即為野生型。Carney三聯(lián)征[4]、Carney-Stratakis綜合征[5]和NF-Ⅰ[6]是3個已知的與野生型GIST密不可分的相關(guān)綜合征。NF-Ⅰ相關(guān)野生型GIST中，位于染色體17q11.2的NF-Ⅰ基因發(fā)生突變，可能是除了C-Kit與PDGFRα基因突變外，另一個導(dǎo)致GIST發(fā)生的重要機制[7]。

本例患者30余年前開始出現(xiàn)全身皮膚多發(fā)腫物，臨床表現(xiàn)典型，且其祖母、母親及弟弟均有類似疾病，根據(jù)1988年美國國家衛(wèi)生研究會制訂NF-Ⅰ的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床確診NF-Ⅰ無疑。此患者術(shù)中胃腫物、十二指腸腫塊、空腸腫物病理報告結(jié)合免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果CD34、CD117、Dog- 1均為陽性，S- 100蛋白陰性，符合GIST診斷。最終基因檢測結(jié)果C-Kit基因第9、11、13和17外顯子及PDGFRα第12和18外顯子無突變，即為野生型GIST。符合NF-Ⅰ相關(guān)野生型GIST的特征：(1)主要發(fā)生于小腸；(2)可為多病灶GIST；(3)缺乏C-Kit基因或PDGFRα基因突變；(4)腫瘤直徑多較小；(5)病程發(fā)展緩慢[9]。

臨床上，術(shù)前明確GIST合并NF-Ⅰ患者的胃腸道出血和腹腔內(nèi)多發(fā)腫塊的性質(zhì)存在困難，本例亦是如此。NF-Ⅰ疾病本身可累及消化系統(tǒng)，約10%～25%的NF-Ⅰ患者可有消化系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如：出血、穿孔或腸梗阻等[10]。為了鑒別可能合并的消化道腫瘤類型，進行治療策略的抉擇，盆腔以及腹部增強CT檢查是必要的，但無法完全鑒別是NF-Ⅰ還是GIST所引起。最終確診需手術(shù)獲取病理組織，進行免疫組織化學(xué)檢測，再進一步行基因檢測。手術(shù)對于可摘除腫物的GIST是最主要并可能治愈的治療手段，治愈率可達60%[11]。伊馬替尼為酪氨酸激酶抑制劑，是一種靶向治療藥物，為輔助治療GIST提供了一種治療選擇，研究顯示其療效良好[12]。據(jù)報道，野生型GIST對伊馬替尼治療的反應(yīng)率要顯著低于突變型GIST，野生型GIST、C-Kit基因第9外顯子突變GIST和C-Kit基因第11外顯子突變GIST對于伊馬替尼治療的反應(yīng)率分別為36.4%、47.8%和68.5%[13]。而進展期NF-Ⅰ相關(guān)的野生型GIST無法從伊馬替尼治療中獲益[14]。雖有部分散發(fā)GIST對伊馬替尼治療有效，但因存在術(shù)后復(fù)發(fā)和耐藥問題，野生型GIST合并NF-Ⅰ由于其病理學(xué)呈現(xiàn)低度惡性表現(xiàn)，總體預(yù)后較一般散發(fā)GIST良好[15]。相信隨著更多科研成果和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，NF-Ⅰ患者胃腸道出血或腹腔腫物的診斷與治療將得到更及時、準(zhǔn)確的處理。