廣西靈山縣人類免疫缺陷病毒陽性孕產(chǎn)婦接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療預(yù)防母嬰傳播后對(duì)18月齡兒童生長發(fā)育的影響

葛憲民，林 玫，陳錦妹，朱金輝，藍(lán)光華，顏 愉，陳歡歡，羅柳紅，李珊珊，李 彬，黃光華，李嘉衛(wèi)，鄧月琴，溫平鏡，黃玉滿，朱秋映，孟 琴，劉帥鳳，吳秀玲，黃精華，陸華湘

1廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心艾滋病防制所，南寧 530028

2靈山縣疾病預(yù)防控制中心，廣西靈山 535400

3靈山縣婦幼保健院，廣西靈山 535400

4廣西壯族自治區(qū)醫(yī)學(xué)科學(xué)信息研究所，南寧 530022

繼2003年世界衛(wèi)生組織提出將抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)應(yīng)用于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)的母嬰傳播預(yù)防(prevention of mother to child transmission，PMTCT)干預(yù)策略后[1]，我國從2004年起全面推廣實(shí)施PMTCT干預(yù)措施，并于2010年率先在全球提出整合開展預(yù)防HIV、梅毒和乙肝母嬰傳播策略，PMTCT各項(xiàng)干預(yù)措施逐步獲得落實(shí)。在此基礎(chǔ)上，我國提出了從單純PMTCT轉(zhuǎn)變?yōu)楦雨P(guān)注兒童遠(yuǎn)期健康影響的防治模式，至今已取得明顯成效。采取干預(yù)措施前，全國HIV母嬰傳播率為34.8%，2012年底降低至7.1%[1- 2]，2017年底降至4.9%[3]。2010年廣西HIV母嬰傳播率為6.97%，其中靈山縣為4.00%，2017年廣西、靈山縣的HIV母嬰傳播率分別下降至2.04%、0[4- 5]。但是，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2010至2017年廣西靈山縣是我國HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒數(shù)最多的縣(共368例)，其中嬰兒PMTCT的ART用藥比例高達(dá)95.38%，故嬰兒用藥后是否會(huì)導(dǎo)致兒童生長發(fā)育不良，值得探討。鑒于國內(nèi)外至今尚未見有關(guān)實(shí)施PMTCT的ART后對(duì)兒童生長發(fā)育不良影響的報(bào)道[1- 12]，本研究評(píng)估廣西靈山縣HIV陽性孕產(chǎn)婦母嬰阻斷用藥后對(duì)18月齡兒童生長發(fā)育的影響，以期為進(jìn)一步改進(jìn)PMTCT用藥方案提供參考。

資料和方法

資料來源通過全國母嬰阻斷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫收集2010年1月1日至2017年12月31日在廣西靈山縣婦幼保健院實(shí)施PMTCT ART用藥的HIV陽性孕產(chǎn)婦所生的所有HIV陰性嬰兒(病例組)，均為人工喂養(yǎng)，排除標(biāo)準(zhǔn)為母乳喂養(yǎng)和滿18月齡因失訪未做體檢者。通過廣西靈山縣婦幼保健院母嬰保健數(shù)據(jù)庫整群抽取2017年靈山縣婦幼保健院與病例組同年齡段健康孕產(chǎn)婦所生的所有健康嬰兒(對(duì)照組)，均為母乳喂養(yǎng)者，排除標(biāo)準(zhǔn)為人工喂養(yǎng)和滿18月齡因失訪未做體檢者。研究對(duì)象選擇的質(zhì)量控制：(1)嚴(yán)格按照入組和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇具有代表性的兩組研究對(duì)象；(2)嚴(yán)格控制兩組的選擇偏倚、錯(cuò)分偏倚、混雜偏倚等。本研究經(jīng)廣西倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，HIV陽性孕產(chǎn)婦接受ART三聯(lián)用藥前，均在《實(shí)施艾滋病母嬰阻斷干預(yù)的知情同意書》上簽名確認(rèn)(倫理審查編號(hào)：GW- 2017- 0033)。

研究方法通過全國母嬰阻斷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫查詢病例組患兒及其母親實(shí)施PMTCT的個(gè)案檔案、健康體檢及隨訪登記等資料，收集18月齡兒童的死亡情況、HIV陽性情況、HIV母嬰傳播情況、兒童生長發(fā)育不良情況。通過廣西全民健康信息平臺(tái)(人口健康信息業(yè)務(wù)應(yīng)用子平臺(tái))中的“兒童體檢管理”系統(tǒng)查詢對(duì)照組兒童的體檢資料，評(píng)估兒童生長發(fā)育不良情況。

ART用藥及喂養(yǎng)情況：靈山縣實(shí)施PMTCT的ART均為三聯(lián)用藥(AZT+3TC+LPV/r或AZT+3TC+NVP/EFV)，絕大多數(shù)孕產(chǎn)婦接受ART的時(shí)間從孕期第14周開始至產(chǎn)后半年(極少數(shù)孕產(chǎn)婦在臨產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)HIV陽性后才開始用藥)，孕產(chǎn)婦每日用藥劑量為AZT 600 mg+3TC 300 mg+LPV/r 400 mg/100 mg(或NVP 200 mg/EFV 600 mg)；大多數(shù)嬰兒從出生當(dāng)天開始單純口服NVP 15mg混懸液1.5 ml，每天1次，用藥至第4～6周(如果母親是臨產(chǎn)時(shí)才開始用ART藥，則其所生的高危嬰兒用藥時(shí)間需延長至6～12周)[13]。病例組中的368例嬰兒從出生后第1天開始全部實(shí)施人工喂養(yǎng)，由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門免費(fèi)提供奶粉至嬰兒年滿1歲半，并且368例嬰兒的家長全部獲得靈山縣婦幼保健院關(guān)于人工喂養(yǎng)技巧和滿6月齡后輔食添加注意事項(xiàng)的培訓(xùn)指導(dǎo)。

兒童生長發(fā)育不良評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照世界衛(wèi)生組織18月齡兒童身高、體質(zhì)量、頭圍標(biāo)準(zhǔn)，低于該標(biāo)準(zhǔn)確定為不達(dá)標(biāo)：(1)身高：男孩≤77.1 cm，女孩≤75.1 cm；(2)體質(zhì)量：男孩≤8.8 kg，女孩≤8.2 kg；(3)頭圍：男孩≤44.8 cm，女孩≤43.5 cm；3項(xiàng)中存在1項(xiàng)及以上不達(dá)標(biāo)者即判斷為生長發(fā)育不良。

HIV母嬰傳播率的測(cè)算：采用中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心提供的校正公式計(jì)算HIV陽性母親所生滿18月齡的嬰兒HIV感染率(即母嬰傳播率)[6]：(1)死亡校正：分子為HIV陽性嬰兒例數(shù)(包括18月齡現(xiàn)存檢測(cè)陽性例數(shù)+死亡的嬰兒例數(shù)×44%)；分母為同期HIV陽性孕產(chǎn)婦所生滿18月齡嬰兒例數(shù)(包括18月齡存活嬰兒例數(shù)+18月齡內(nèi)死亡嬰幼兒例數(shù))；分子和分母相除的結(jié)果×100%。(2)死亡與失訪校正：分子為死亡校正分子+失訪人數(shù)×死亡校正后HIV陽性母親所生嬰幼兒感染HIV率；分母為死亡校正分母+失訪人數(shù)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

病例組母嬰雙方的ART用藥率2010至2017年靈山縣共有HIV陽性孕產(chǎn)婦391人，所生嬰兒共368人(占同期全廣西115個(gè)縣區(qū)HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒數(shù)4445例的8.28%)，其母嬰雙方接受PMTCT的ART用藥比例分別為87.21%和95.38%，母親ART用藥比例從2010年50.00%提升到2017年的100.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=93.575，P<0.001)；嬰兒用藥比例從2010年73.17%提升到2017年100.00%，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59.673，P<0.001)(表1)。

病例組嬰幼兒死亡率靈山縣2010至2017年HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒滿18月齡的嬰幼兒死亡率為4.35%，2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年嬰幼兒死亡率分別為7.32%、1.79%、3.39%、5.36%、4.35%、6.25%、4.88%、2.70%，年度間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.567，P=0.913)(表1)。

病例組兒童HIV陽性率靈山縣2010至2017年HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒滿18月齡的兒童HIV陽性率為1.36%，2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年兒童HIV陽性率分別為2.44%、1.79%、0、0、0、6.25%、2.44%、0，年度間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.230，P=0.135)(表1)。

病例組兒童生長發(fā)育不良發(fā)生率靈山縣2010至2017年HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒滿18月齡兒童生長發(fā)育不良發(fā)生率達(dá)42.12%(155/368)，2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年兒童生長發(fā)育不良發(fā)生率分別為53.66%、50.00%、49.15%、44.64%、39.13%、40.63%、29.27%、21.62%，年度間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.361，P=0.045)(表1)。

表1 靈山縣HIV陽性孕產(chǎn)婦及其嬰兒接受PMTCT后的母嬰阻斷成效和生長發(fā)育情況Table 1 The PMTCT efficacy and growth and development of infants after HIV-positive pregnant women receiving ART in Lingshan county

病例組的HIV母嬰傳播率靈山縣2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年HIV母嬰傳播率分別為4.00%(1/25)、5.88%(1/17)、0(0/22)、0(0/31)、0(0/38)、4.35%(2/46)、2.70%(1/37)、0(0/33)，8年來靈山縣HIV陽性孕產(chǎn)婦及其所生嬰兒滿18月齡時(shí)進(jìn)行了HIV抗體檢測(cè)共249人，其中5例(2.01%)HIV抗體陽性。

兩組兒童生長發(fā)育不良表現(xiàn)的比較病例組身高、體質(zhì)量、頭圍不達(dá)標(biāo)的比例分別為20.65%(76/368)、13.86%(51/368)、7.61%(28/368)，明顯高于對(duì)照組的10.73%(47/438)(χ2=15.233，P<0.001)、8.22%(36/438)(χ2=6.605，P<0.010)、4.11%(18/438)(χ2=4.550，P<0.033)；病例組生長不良發(fā)生率為42.12%(155/368)，明顯高于對(duì)照組的23.06%(101/438)(χ2=33.520，P<0.001)。

討 論

我國自2006年起全面實(shí)施了PMTCT干預(yù)，隨著孕產(chǎn)婦及其所生嬰兒接受PMTCT干預(yù)的ART用藥比例逐年升高，母嬰阻斷取得了顯著成效。全國HIV母嬰傳播率由實(shí)施PMTCT前的34.8%降至2017年底的4.9%[1- 3]，廣西HIV母嬰傳播率由2010年的6.97%下降至2017年的2.04%[4- 5]。2011至2013年云南德宏州的HIV母嬰傳播率為2.28%[6]，2011至2017年廣西貴港市為1.92%[7]，2016至2017年湖南省為12.28%[8]，2002至2014年河南省為6.25%[9]，2008至2014年四川省涼山州某縣為14.15%[10]，2010至2014年浙江省為2.63%[11]，2006至2011年貴州省為8.24%[12]。本研究中，2010至2017年靈山縣HIV母嬰總傳播率為2.01%?？梢?，不同省份或地區(qū)的HIV母嬰傳播率差異較大，推測(cè)其原因除了與各地艾滋病疫情輕重不同有關(guān)外，還與各地實(shí)施PMTCT干預(yù)的ART用藥情況和采取的母嬰阻斷配套措施(如人工喂養(yǎng))不同有關(guān)。由于本研究中的靈山縣與廣西貴港市[7]的艾滋病疫情、阻斷配套措施、ART用藥情況相同，因此兩地的母嬰阻斷成效相似，均明顯優(yōu)于全國同期的母嬰阻斷成效總體水平[1- 5]，并優(yōu)于云南德宏州、湖南、河南、四川涼山、浙江、貴州等地區(qū)同期的母嬰阻斷成效[6，8- 12]，與全球同期母嬰阻斷成效相似[14- 15]。

雖然我國絕大部分地區(qū)實(shí)施PMTCT的ART用藥方案與其他國家相似，并取得顯著成效，但由于正常成年人使用ART藥物后可引起不同程度的不良反應(yīng)，因此孕產(chǎn)婦及其嬰兒使用ART藥物后是否會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，2010至2017年廣西靈山縣HIV陽性孕產(chǎn)婦及其嬰兒使用ART藥物后，有42.12%兒童出現(xiàn)生長發(fā)育不良，明顯高于對(duì)照組的23.06%。引起病例組兒童生長發(fā)育不良的影響因素比較復(fù)雜，包括胎兒在母親子宮內(nèi)的HIV宮內(nèi)暴露程度、家庭照護(hù)情況、喂養(yǎng)情況等。本研究中，由于病例組母親在懷孕期間和分娩時(shí)HIV病毒載量均<50 copies/ml，故可排除宮內(nèi)暴露程度的影響。多項(xiàng)研究顯示，ART用藥(NVP或AZT)是兒童生長發(fā)育的保護(hù)因素[16- 21]，因此嬰兒出生即開始ART用藥(NVP或AZT)不會(huì)影響兒童身高、體質(zhì)量和頭圍的生長發(fā)育。但也有報(bào)道表明，宮內(nèi)暴露三聯(lián)抗病毒藥物是兒童體質(zhì)量、身高的危險(xiǎn)因素，因此嬰兒出生前在母親子宮內(nèi)受到ART三聯(lián)用藥(AZT+3TC+LPV/r或AZT+3TC+NVP/EFV)的影響可導(dǎo)致兒童出現(xiàn)生長發(fā)育不良[16，22]。與全國和有關(guān)省或地區(qū)相比，靈山縣母嬰雙方使用ART藥物具有以下兩個(gè)特點(diǎn)：(1)HIV陽性孕產(chǎn)婦2010至2017年的ART用藥比例較高，達(dá)87.21%(共341例)，高于全國同期平均水平[1- 2]和湖南(81.99%)、河南(76.96%)、四川(66.96%)、浙江(68.32%)、貴州(44.67%)等5省水平[8- 12]。(2)2010至2017年HIV陽性孕產(chǎn)婦所生嬰兒的ART用藥比例高達(dá)96.38%(共351例)，高于全國同期平均水平[1- 2]和湖南(91.80%)、河南(92.50%)、四川省涼山州某縣(62.94%)、浙江(62.94%)等4省的水平[8- 11]。由此推測(cè)，本研究病例組兒童生長發(fā)育不良比例升高的原因，可能與其在母親子宮內(nèi)受到ART三聯(lián)用藥的影響有關(guān)。

目前我國常用的PMTCT三聯(lián)ART用藥(AZT+3TC+LPV/r或AZT+3TC+NVP/EFV)涉及到5種藥物，均被美國食品藥品管理局列為對(duì)胎兒生長有安全隱患及潛在不良影響的妊娠C類藥物(可能對(duì)動(dòng)物的胎畜生長發(fā)育有害或存在胎盤毒性、胚胎毒性、生殖毒性、遺傳毒性、染色體斷裂、致畸作用、潛在致癌性等不良反應(yīng))；其中，3種(AZT、EFV、NVP)客觀上對(duì)成年人存在一定不良反應(yīng)(如頭昏、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、肝功能損傷、骨髓抑制、貧血、中性粒細(xì)胞減少，或出現(xiàn)高血壓、周圍神經(jīng)損害、代謝綜合征、血糖異常、乳酸中毒、胎兒生長受限、胎兒窘迫及新生兒貧血等)[1，13，23- 26]，2種(NVP、AZT)可對(duì)新生兒產(chǎn)生不良反應(yīng)(NVP可影響肝功能中總蛋白生成，AZT可出現(xiàn)造血功能抑制、嚴(yán)重貧血和體質(zhì)量增長緩慢，NVP或AZT可出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等)[16，18，27]。但由于引起兒童生長發(fā)育不良的影響因素比較復(fù)雜，要得出病例組兒童生長發(fā)育不良與ART用藥相關(guān)的結(jié)論，首先應(yīng)當(dāng)排除病例組嬰兒從出生至滿18月齡時(shí)存在人工喂養(yǎng)的質(zhì)和量不足導(dǎo)致的營養(yǎng)不良。雖然本研究中病例組嬰兒全部是由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門免費(fèi)提供的奶粉進(jìn)行人工喂養(yǎng)，并由當(dāng)?shù)貗D幼保健院對(duì)每個(gè)孕產(chǎn)婦進(jìn)行人工喂養(yǎng)(尤其是6月齡后輔食添加)知識(shí)的專業(yè)培訓(xùn)，理論上可以排除這351例兒童的生長發(fā)育不良因人工喂養(yǎng)進(jìn)食不足、輔食添加不夠、營養(yǎng)不良等原因所致，但由于本次調(diào)查未收集其人工喂養(yǎng)和輔食添加的實(shí)際情況，因此尚不能將上述嬰兒體格發(fā)育不良的原因直接歸因于ART用藥的結(jié)果。

本研究存在以下不足，數(shù)據(jù)來源于以人群為基礎(chǔ)的回顧性研究，雖然樣本代表性好，回憶性偏倚小，但18月齡兒童的長期隨訪尚不足，尤其是沒有收集病例組兒童人工喂養(yǎng)和輔食添加的實(shí)際情況，以及對(duì)照組健康兒童母乳喂養(yǎng)和輔食添加的詳情，故尚無法對(duì)ART用藥的18月齡兒童生長發(fā)育不良的影響因素進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)價(jià)。今后需要納入可能影響18月齡兒童生長發(fā)育狀況的混雜因素進(jìn)行分析，以驗(yàn)證本研究結(jié)論。此外，兒童生長發(fā)育不良是否與ART三聯(lián)用藥的不良反應(yīng)直接相關(guān)，目前仍無定論，尚待今后進(jìn)一步研究。