IVIG無反應型川崎病并發(fā)巨大冠狀動脈瘤伴血栓性閉塞1例*

王彬彬 楊艷章 陳鳳琴 王 佳

1 華北理工大學研究生學院，河北省唐山市 063000； 2 河北省人民醫(yī)院兒科

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種病因不明的急性發(fā)熱出疹性疾病，多見于嬰幼兒，絕大多數(shù)發(fā)病年齡在5歲以內(nèi)[1]。該病已成為我國以及發(fā)達國家后天性心臟病主要病因之一。其中，冠狀動脈病變(Coronary artery lesions，CLA)是其最嚴重的并發(fā)癥，具有冠狀動脈血栓形成、狹窄以及閉塞的風險，可引起心肌梗死甚至猝死，因此早期識別非常重要。臨床若形成巨大冠狀動脈瘤(Coronary artery aneurysm，CAA)，患兒易經(jīng)歷急性冠狀動脈事件，若伴有明顯心肌缺血者，需行外科疏通冠脈，若沒有影響冠脈血供，主要以抗血小板及抗凝治療為主，防止血栓形成，降低心血管不良事件的發(fā)生率。川崎病合并CAA較為常見，但對于川崎病嚴重冠脈動脈病變?nèi)绾慰鼓R床醫(yī)師不易準確把握，尤其是合并血栓形成者文獻報告更少，為提高臨床醫(yī)生的認識，便于早期識別和及時治療CAA嚴重并發(fā)癥，現(xiàn)將河北省人民醫(yī)院兒科收治的1例靜脈注射丙種球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)無反應型川崎病伴巨大冠狀動脈瘤合并血栓性閉塞報告如下。

1 病例資料

患兒男，4歲，主因“發(fā)熱7d”于2018年9月28日收入河北省人民醫(yī)院。入院前7d患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，熱峰3～4次/d，呈弛張熱，當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)WBC 30.47×109/L，N 90.34%，PLT 313×109/L，CRP 81.89mg/L，肝功能ALT 197U/L，AST 52U/L，給予輸注抗生素、保肝治療，后仍有發(fā)熱，輸液過程中有一過性皮疹，遂就診于我院。自發(fā)病以來，患兒精神食欲欠佳。既往體健。否認結核、肝病史及傳染病接觸史，否認心臟血液系統(tǒng)、風濕性疾病病史和家族史，否認特殊藥物服用史。入院查體：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，全身皮膚黏膜未見皮疹、黃染及出血點，頸部可觸及數(shù)個腫大淋巴結，最大約1cm×2cm，雙側球結膜充血，口唇干紅，可見皸裂，舌乳頭稍突起，呈草莓舌，肝肋下3cm可觸及，質(zhì)地稍韌，脾肋下未觸及，手指、足部硬腫，雙手指可見蛻皮，肛周發(fā)紅未見蛻皮，心前區(qū)無異常隆起，心界不大，心音有力、律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；周圍血管征陰性；雙下肢無浮腫。輔助檢查：血常規(guī)WBC 27.53×109/L，N 89.2%，HGB 112g/L，PLT 356×109/L，CRP 64.15mg/L，PCT 0.46ng/ml，血沉(ESR)45mm/h，凝血酶原時間(PT)13.8s，活化部分凝血活酶時間(APTT)36s，纖維蛋白原(FIB)4.43g/L，凝血酶時間(TT)19.2s，D-二聚體(D-dimer)1.63mg/L。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶94.3U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶49.6U/L，余心肌酶、腎功能、電解質(zhì)、肌鈣蛋白、膽紅素等未見明顯異常。心臟超聲示左冠狀動脈3.7mm(Z值=8)；右冠狀動脈5.7mm(Z值>10)，印象：左右冠狀動脈擴張。入院診斷：KD；肝功能損害。

入院后先給予IVIG(2g/kg)，口服阿司匹林[30mg/(kg·d)]、雙嘧達莫抑制血小板聚集；入院第4天體溫恢復正常，入院第7天查D-二聚體(D-dimer)7.83mg/L明顯升高，給予低分子肝素鈣皮下注射，入院第9天患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在37.4～37.8℃之間波動，復查心臟超聲發(fā)現(xiàn)左冠狀動脈4.6mm，右冠張動脈9.3mm，冠狀動脈繼續(xù)擴張，即形成巨大冠狀動脈瘤，考慮丙球無反應型，再次給予丙球，加用低分子肝素抗凝3d后，給予華法林[0.05mg/(kg·d)]治療，期間監(jiān)測心臟超聲，冠狀動脈瘤繼續(xù)擴張，右側冠狀動脈最大約21.9mm×11.9mm，期間復查INR在1.5～2.5之間，住院治療22d后好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服華法林、阿司匹林治療，家長依從性較好，定期復查，出院1個月后復查冠狀動脈未見明顯變化，此后每6個月定期復查，期間定期復查心臟超聲及凝血五項，期間檢測INR均在正常范圍，直到2019年10月8日復查INR 4.09，華法林調(diào)整為1mg/d[0.052mg/(kg·d)]，后因新冠疫情影響，約半年未定期復查，2年后于2020年9月12日常規(guī)檢查時無意間查心臟超聲發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈似被等回聲充填，范圍約20.8mm×11.6mm；發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈血栓形成，近半年來，家長訴患兒一般情況良好，活動后無胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀，靜息狀態(tài)下查心電圖后壁V7～V9導聯(lián)分別呈qRs、qr、Qr型，預示可能存在心肌壞死或缺血。心電圖右室導聯(lián):(1)竇性心律不齊；(2)ST段輕度壓低，伴T波倒置(V3R～V5R);右室V1～V3R波升高，提示心肌缺血。結合動態(tài)十二導心電圖示：(1)竇性心律不齊;(2)T波動態(tài)改變。心臟CTA結果見圖1。查心臟核磁：心肌未見明顯異常信號，心肌灌注未見明顯充盈缺損，并行平板運動實驗，運動后行十二導聯(lián)心電圖ST-T段無變化。目前仍繼續(xù)口服阿司匹林聯(lián)合華法林治療，現(xiàn)仍在繼續(xù)隨訪中。

圖1 心臟CTA檢查結果

2 討論

川崎病是一種能引起全身性血管炎的疾病，主要損害中、小動脈，特別是冠狀動脈，可能會發(fā)展成冠狀動脈擴張和動脈瘤。雖然常規(guī)治療可降低CLA的發(fā)生率，但仍有一部分可進展為巨大冠狀動脈瘤伴血栓形成。因此，通過早期識別冠脈病變的相關危險因素，早期規(guī)范診斷，對于改善預后至關重要。本病例患兒入院當天彩超即提示冠狀動脈呈瘤樣擴張，其中右冠狀動脈已達巨大冠脈瘤。早期即并發(fā)冠狀動脈病變，遂即給予足量IVIG聯(lián)合阿司匹林、低分子肝素等治療,但在病程第18天時再次出現(xiàn)發(fā)熱，滿足首劑IVIG后2～7d甚至14d內(nèi)重復發(fā)熱[2]，再次給予IVIG后體溫恢復正常。在治療上，丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林已成為川崎病治療的標準治療方法，但仍有10%～20%患兒對初次IVIG產(chǎn)生抵抗，即丙球無反應型，而該患兒為男性，丙球無反應型，存在持續(xù)冠狀動脈擴張并且形成巨大冠狀動脈瘤，提示存在血栓形成的高危因素，且有研究發(fā)現(xiàn)IVIG無反應型冠狀動脈損害的發(fā)生率更高[3]，需引起臨床醫(yī)師重視。

近期研究發(fā)現(xiàn)早期給予丙球并不能減少冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生，且會增加IVIG無反應性的發(fā)生率[2]，發(fā)現(xiàn)川崎病存在3種相互關聯(lián)的血管病變過程，急性自限性壞死性動脈炎與川崎病同步發(fā)生，且有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變可以發(fā)生在川崎病病程的5d之內(nèi)[4]，因此臨床上一旦診斷川崎病，可參考2017AHA指南盡早IVIG治療。長期規(guī)范藥物治療雖然可以減少血栓形成的發(fā)生，但仍有部分患兒應用后仍有該進程的發(fā)生，日本的一項全基因組關聯(lián)研究[5]，表明川崎病易感性和疾病發(fā)展的結果，包括動脈瘤形成和對IVIG的是否有反應，受到幾種不同基因和信號傳導途徑變異的影響。

川崎病合并冠狀動脈瘤引起血栓形成，一般急性期無特異性，大多數(shù)患兒發(fā)現(xiàn)血栓形成時已錯過最佳溶栓時間，因此在川崎病患兒的隨訪過程中，臨床上可利用影像學評估川崎病冠狀動脈病變的冠狀動脈瘤大小[6]，同時依據(jù)冠狀動脈經(jīng)體表面積校正的Z值來綜合評估[7]，能避免受到患兒年齡的影響，可以更好地判斷冠狀動脈的嚴重程度。依據(jù)川崎病冠狀動脈病變的定義和風險分級，本病例確定為Vb級別。綜合評估后并無心肌缺血表現(xiàn)，本次因例行檢查發(fā)現(xiàn)，故血栓為慢性，超過12h溶栓意義不大，故主要依賴抗凝和抗血小板治療?？紤]與慢性血栓形成后側枝循環(huán)逐漸建立，并未影響心肌血供有關。臨床對于形成小型冠脈瘤者僅口服阿司匹林，大型冠脈瘤者需同時抗凝治療，可選擇華法林或低分子肝素，后者需要皮下注射，前者依從性好，但是治療窗較窄，需要反復監(jiān)測INR，最好維持在1.5～2.5之間，國外INR不超過3.0。本例患兒因今年新冠病毒疫情影響，半年未來復診，一直維持原量，本次就診較初診時體重增加，導致抗凝效果不足，促進冠狀動脈血栓的形成。

對于血栓形成后的處理，臨床是比較棘手，一般而言，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療適用于發(fā)病≤12h的患者，溶栓和支架植入的組合也很常見。支架適用于年齡較大的兒童(≥13 歲)[8]。臨床對于血栓引起的閉塞性病變，冠狀動脈搭橋手術(Coronary artery bypass surgery，CABG)已經(jīng)成為嚴重川崎病冠狀動脈梗阻性疾病可信的治療手段。鑒于兒童的快速成長，其心肌血運重建的策略應與成人患者不同，因目前無缺血癥狀，心功能良好，左右室收縮、舒張功能并未受影響，以上方面并不可取，故建議繼續(xù)口服阿司匹林、華法林，盡快使INR達標，有研究表明長期抗凝治療，大多數(shù)患者可以達到無病狀態(tài)[9]。且需定期監(jiān)測心電圖、心功能改變，以便及時采取措施防止缺血性事件、猝死發(fā)生。

綜上所述，診斷川崎病后應及早給予IVIG，對于IVIG不敏感者，需警惕易并發(fā)冠張動脈瘤，而巨大冠脈瘤者需要聯(lián)合抗凝、抗血小板治療，預防冠狀動脈血栓形成。臨床可根據(jù)可靠的輔助檢查手段，長期監(jiān)測評估冠脈病變情況，為調(diào)整后續(xù)治療提供依據(jù)。當然，若發(fā)現(xiàn)血栓形成后，除早期積極溶栓外，抗凝治療仍是關鍵，因兒童外科治療研究有限，需根據(jù)嚴格標準評估是否需要行外科手術治療，對于減少冠脈動脈事件的發(fā)生及提高患兒的遠期生存率至關重要。