中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)*

曹新福 周明學(xué)，2 劉紅旭△ 李 享 劉 巍 來(lái)曉磊

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.北京市中醫(yī)研究所，北京 100010）

緩慢性心律失常是由于心臟起搏和（或）傳導(dǎo)功能減退引起的以心室率小于60次/min為特征的一組疾病，患者常有心悸、胸悶、頭暈等不適［1-2］。隨著我國(guó)人口老齡化的不斷加深，緩慢性心律失常的發(fā)病率亦逐年上升［3］。目前西醫(yī)治療緩慢性心律失常的方法包括以異丙腎上腺素、阿托品等為主的藥物治療，以及以人工心臟起搏器為主的器械治療，藥物療效有限且不良反應(yīng)多，器械治療有創(chuàng)且價(jià)格昂貴［4］，患者不易接受。緩慢性心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇［5］，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）提示中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常具有較好的療效和安全性［6-8］。近年來(lái)，有多篇關(guān)于中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析（SR）發(fā)表，但目前尚缺乏中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常SR的再評(píng)價(jià)。因此本文擬通過(guò)對(duì)目前發(fā)表的中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常SR進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為臨床研究者提供更科學(xué)的決策支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：RCT相關(guān)的SR，文字種類限定為中文及英文。2）研究對(duì)象：診斷為緩慢性心律失常的患者，包括竇性緩慢性心律失常、房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、逸搏或逸搏心律、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等疾?。?］。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為中藥聯(lián)合西藥或單用中藥，對(duì)照組為西藥或安慰劑。4）結(jié)局指標(biāo)：至少報(bào)道了一項(xiàng)以下指標(biāo)：臨床療效、不良反應(yīng)、平均心率、最高心率及最低心率。5）排除標(biāo)準(zhǔn)：網(wǎng)狀Meta分析；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)保留其中1篇；試驗(yàn)組干預(yù)措施為其他的中醫(yī)治法；對(duì)照組的干預(yù)措施為中藥。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、CBM、WanFang、VIP、PubMed、The Cochrane Library和EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常的SR，時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年7月。以主題詞加自由詞互相組合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：中醫(yī)藥、緩慢性心律失常、Meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等；英文檢索詞包括：Traditional Chinese medicine、Bradyarrhythmia、Systematic review、Meta-analysis等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

文獻(xiàn)篩選及資料提取由2名研究者重復(fù)進(jìn)行，不一致處協(xié)商解決。通過(guò)閱讀文題及摘要進(jìn)行初篩，再閱讀全文決定文獻(xiàn)是否納入。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用PRISMA聲明［10］對(duì)納入SR的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。每一條目根據(jù)報(bào)告情況打分，1分為完整報(bào)告，0.5分為部分報(bào)告，0分為未報(bào)告。得分22～27分說(shuō)明報(bào)告較完全，16～21分者次之，≤15分者表明報(bào)告缺陷較大。

1.4.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用AMSTAR2工具［11］對(duì)納入SR的方法質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中關(guān)鍵條目是2、4、7、9、11、13及15。根據(jù)文獻(xiàn)對(duì)關(guān)鍵條目的報(bào)告情況進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)：1）高質(zhì)量：沒(méi)有或者只存在1個(gè)非關(guān)鍵條目不符；2）中等質(zhì)量：不符的非關(guān)鍵條目大于1個(gè)，若有多個(gè)非關(guān)鍵條目不符，則質(zhì)量可以從中等降至低等；3）低質(zhì)量：有1個(gè)關(guān)鍵條目不符；4）極低質(zhì)量：不符的關(guān)鍵條目個(gè)數(shù)大于1。

1.4.3 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用GRADE證據(jù)等級(jí)分級(jí)方法對(duì)納入SR的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)［12］。RCT初始為高級(jí)證據(jù)［13］，若降1級(jí)為中級(jí)，降2級(jí)為低級(jí)，降3級(jí)則為極低級(jí)證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)103篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)68篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要、全文后排除文獻(xiàn)25篇，最終共納入10篇SR［14-23］，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的10篇SR全部為中文文獻(xiàn)，均發(fā)表在中文科技核心期刊，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2013至2020年，詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入SR的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的10篇SR的PRISMA評(píng)分情況見(jiàn)表1。27個(gè)條目中報(bào)告相對(duì)全面的有標(biāo)題、信息來(lái)源、檢索、概括效應(yīng)指標(biāo)、綜合的分析方法等，具體評(píng)估見(jiàn)表2。

表2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告質(zhì)量評(píng)估（基于PRISMA報(bào)告清單）

2.3.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的SR的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用AMSTAR 2量表。如表3所示，10篇SR未達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵條目均至少有2個(gè)，方法學(xué)質(zhì)量都是極低。

表3 AMSTAR2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.3 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 對(duì)10篇SR涉及的5個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE分級(jí)，如表4所示，證據(jù)質(zhì)量均為低或極低級(jí)。

表4 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)GRADE分級(jí)結(jié)果

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 臨床療效 6 篇 SR［14，17-19，22-23］提示中醫(yī)藥治療組療效優(yōu)于西藥組；4 篇 SR［16，19-21］提示中醫(yī)藥聯(lián)合西藥組療效優(yōu)于單純西藥組；1篇SR［15］提示中醫(yī)藥組療效優(yōu)于安慰劑/空白組；1篇SR［14］提示中醫(yī)藥聯(lián)合西藥組療效與西藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.2 不良反應(yīng) 6篇SR［14-18，20］對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了描述分析，治療組不良反應(yīng)主要包括胃腸道不適、心動(dòng)過(guò)速、皮膚潮紅、口干等，經(jīng)對(duì)癥處理后均有效緩解，無(wú)嚴(yán)重不良事件。2篇SR［22-23］對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行合并分析，提示中醫(yī)藥組不良反應(yīng)發(fā)生率小于西藥組。

2.4.3 平均心率 1篇SR［15］提示，中醫(yī)藥組比安慰劑/空白組在提高患者的平均心率方面更有效；3篇SR［16，20-21］提示，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥組在提高患者的平均心率方面優(yōu)于單純西藥組；3篇SR［17-18，22］提示，中醫(yī)藥組在提高患者的平均心率方面優(yōu)于西藥組。

2.4.4 最高心率 1篇SR［17］提示，中醫(yī)藥組在提高患者的最高心率方面優(yōu)于西藥組；1篇SR［16］提示，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥組在提高患者的最高心率方面優(yōu)于單純西藥組。

2.4.5 最低心率 2篇SR［17-18］提示，中醫(yī)藥組在提高患者最低心率方面優(yōu)于西藥組；1篇SR［16］提示，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥組在提高患者最低心率方面優(yōu)于單純西藥組。

3 討論

系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)是指通過(guò)對(duì)某一疾病病因、診斷、治療等方面的SR進(jìn)行再評(píng)價(jià)，從而給臨床決策者提供更為集中的高質(zhì)量證據(jù)的研究方法［24-25］。本研究采用PRISMA聲明、AMSTAR2量表及GRADE證據(jù)評(píng)價(jià)體系，對(duì)近年來(lái)發(fā)表的中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常的相關(guān)SR進(jìn)行了再評(píng)價(jià)。

PRISMA聲明評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，本研究納入的SR在報(bào)告質(zhì)量方面存在以下缺陷：1）10篇SR在結(jié)構(gòu)式摘要以及研究目的方面報(bào)告欠規(guī)范，摘要的方法部分未對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行說(shuō)明，引言的目的部分未明確描述所研究的問(wèn)題；2）未說(shuō)明是否提前制定了研究方案，也未提供方案注冊(cè)號(hào)；3）對(duì)于其他分析的報(bào)告不完整，不能很好地解釋異質(zhì)性的來(lái)源；4）部分SR資料提取時(shí)未用雙人重復(fù)提取的方法，也未列出具體的資料提取條目。

AMSTAR2量表提示納入的SR方法學(xué)質(zhì)量存在以下問(wèn)題：1）沒(méi)有事先制定研究方案：AMSTAR2聲明中提出做SR之前應(yīng)在國(guó)際前瞻性系統(tǒng)評(píng)價(jià)注冊(cè)網(wǎng)站提前注冊(cè)方案，但本研究納入的10篇SR均未提前注冊(cè)方案；2）文獻(xiàn)檢索不全面：納入的SR絕大部分未進(jìn)行手工檢索，也未對(duì)灰色文獻(xiàn)、專業(yè)注冊(cè)庫(kù)進(jìn)行檢索；3）未給出文獻(xiàn)排除清單：納入的10篇SR都只說(shuō)明了文獻(xiàn)排除原因，但未給出排除文獻(xiàn)具體列表；4）沒(méi)有對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕忉尯陀懻摚弘m然多數(shù)研究對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行了檢驗(yàn)，但當(dāng)異質(zhì)性較高時(shí)沒(méi)有對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的可能原因進(jìn)行合理的解釋；5）未報(bào)道研究資助來(lái)源及利益沖突：10篇SR均未提及納入研究的經(jīng)費(fèi)來(lái)源以及與SR相關(guān)的潛在利益沖突。

GRADE評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，各SR結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)體質(zhì)量總體偏低。導(dǎo)致證據(jù)降級(jí)的因素除了與研究者研究方法實(shí)施不全面（異質(zhì)性、精確性、發(fā)表偏倚）有關(guān)，也受到原始研究質(zhì)量的影響（納入RCT在隨機(jī)、盲法以及分配隱藏方面存在缺陷）。

建議后續(xù)進(jìn)行中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1）在進(jìn)行SR研究前，應(yīng)在SR注冊(cè)平臺(tái)提前注冊(cè)方案，并嚴(yán)格按照方案進(jìn)行研究；2）文獻(xiàn)檢索時(shí)，除了對(duì)各大常見(jiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)檢索外，還應(yīng)對(duì)灰色文獻(xiàn)、專業(yè)注冊(cè)庫(kù)進(jìn)行檢索；3）篩選文獻(xiàn)時(shí)，除說(shuō)明文獻(xiàn)排除理由外，應(yīng)附上文獻(xiàn)排除清單；4）當(dāng)研究間的異質(zhì)性較大時(shí)，應(yīng)盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，并對(duì)其進(jìn)恰當(dāng)?shù)慕忉尯陀懻摗?/p>

綜上所述，雖然目前的SR均提示，中藥或中西藥聯(lián)用治療緩慢性心律失常與單用西藥治療相比較，在提高療效及安全性方面均具有優(yōu)勢(shì)，但是相關(guān)SR方法學(xué)質(zhì)量尚待進(jìn)一步提高，證據(jù)強(qiáng)度偏低，臨床醫(yī)生在使用這些證據(jù)進(jìn)行臨床決策時(shí)尚需謹(jǐn)慎。