不同病理學(xué)類型的腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后分析及臨床評價

黃坤，趙平武，白斗，楊雪蘭，王晉

（1.四川省綿陽市中醫(yī)醫(yī)院普通外科，四川綿陽621000；四川省綿陽市中心醫(yī)院2.血管外科3.腫瘤科，四川綿陽621000）

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過SEER*Stat v8.3.9 軟件提取美國SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中1975年至2016年期間，經(jīng)過病理學(xué)確診為腹膜后脂肪肉瘤患者的臨床病理及預(yù)后資料。數(shù)據(jù)庫更新日期為2019年4月。

1.2 納入和排除標準

納入標準：⑴患者初診時原發(fā)腫瘤部位為腹膜后間隙；⑵經(jīng)病理學(xué)證實為脂肪肉瘤；⑶確診年份為1975—2016年；⑷病理學(xué)類型符合ICD-O-3編碼為：“8851/3”、“8852/3”、“8853/3”、“8854/3”、“8855/3”、“8858/3”；⑸發(fā)病年齡不限。排除標準：⑴非腹膜后原發(fā)或多源性的腹膜后脂肪肉瘤；⑵其他病理學(xué)類型腹膜后惡性腫瘤或合并其他惡性腫瘤；⑶經(jīng)過尸檢或死亡證明確診的病例；⑷研究指標不明確；⑸隨訪信息不完整。

1.3 提取數(shù)據(jù)

提取患者的診斷年齡、種族、性別、病理學(xué)分型、治療信息、生存時間及生存結(jié)局等資料。根據(jù)ICD-O-3 病理學(xué)分為：高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和混合脂肪肉瘤5 類[1,6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究以腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）和為總生存期（overall survival，OS）研究終點，CSS 定義為診斷至隨訪截止或因腹膜后脂肪肉瘤死亡的時長（月），非腹膜后脂肪肉瘤死亡和失訪患者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)；OS 定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長（月），失訪患者作為刪失數(shù)據(jù)。應(yīng)用Stata/MP 13.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)和四分位間距（IQR）進行描述，計數(shù)資料采用率表示，組間對比采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法計算生存率，生存率比較采用Log-rank 法，采用多因素Cox比例風(fēng)險模型進行獨立預(yù)后因素分析并計算風(fēng)險比（HR）及對應(yīng)95%置信區(qū)間（CI）。所有檢驗均為雙側(cè)尾。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入病例特征

經(jīng)篩選，2 296 例腹膜后脂肪肉瘤患者符合條件納入分析，篩選流程見圖1。納入病例的中位年齡64 歲（IQR：53～72 歲）。其中男性1 246 例（54.27%），女性1 050 例（45.73%）。根據(jù)病理分組，高分化脂肪肉瘤917 例（39.94%）；去分化脂肪肉瘤847 例（36.89%）；黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤302 例 （13.15%）； 多形性脂肪肉瘤135 例（5.88%）；混合脂肪肉瘤95 例（4.14%）。納入患者中，2 110 例（92.63%） 接受手術(shù)治療；497 例（21.65%）接受放療；267 例（11.63%）接受化療。不同病理類型患者間的年齡、性別、手術(shù)（方式）、放療、化療構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；種族構(gòu)成比組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 患者的臨床病理特征[n（%）]Table 1 Clinicopathologic characteristics of the patients[n(%)]

圖1 病例篩選流程圖Figure 1 Case screening process

2.2 預(yù)后分析

2.2.1 全組腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后分析中位隨訪42 個月（IQR：13～90 個月）。2 296 例腹膜后脂肪肉瘤患者中共死亡1 273 例（55.44%），其中腫瘤相關(guān)性死亡741 例（32.27%）。經(jīng)單因素Cox 分析結(jié)果顯示，年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、手術(shù)方式、病理學(xué)類型與OS 及CSS 明顯有關(guān)（均P<0.05），種族與OS、CSS 均無關(guān)（均P>0.05）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、手術(shù)方式、病理學(xué)類型是患者OS 的獨立影響因素（均P<0.05）；年齡、化療、放療、手術(shù)、病理學(xué)類型是患者CSS 的獨立影響因素（均P<0.05）（表2）。

表2 全組腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 2 Univariate and multivariate analysis of the prognostic factors for the whole group of retroperitoneal liposarcoma pa‐tients

2.2.2 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后分析高分化脂肪肉瘤組917 例，死亡375 例（40.89%），其中腫瘤相關(guān)死亡154 例（16.79%）；去分化脂肪肉瘤組847 例，死亡491 例（57.97%），其中腫瘤相關(guān)死亡316 例（37.31%）；黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤組302 例，死亡222 例（73.51%），其中腫瘤相關(guān)死亡146 例（48.34%）；多形性脂肪肉瘤組135 例，死亡114 例（84.44 %），其中腫瘤相關(guān)死亡78 例（57.78%）；混合脂肪肉瘤組95 例，死亡71 例（74.74 %），其中腫瘤相關(guān)死亡47 例（49.47%）。估算的3、5年OS 和CSS 生存率見表3。不同病理類型患者的OS、CSS 生存曲線分別見圖2。經(jīng)Log-rank 檢驗顯示，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。

圖2 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者的生存曲線Figure 2 Survival curves of patients with different types of retroperitoneal liposarcoma

表3 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者3、5年OS及CSSTable 3 The 3-and 5-year OS and CSS in patients with different types of retroperitoneal liposarcoma

2.3 不同病理學(xué)類型腹膜后脂肪肉瘤患者的預(yù)后因素分析

2.3.1 腹膜后高分化脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示，年齡、性別、手術(shù)、手術(shù)方式、化療與患者的OS 明顯有關(guān)（均P<0.05）；年齡、手術(shù)、手術(shù)方式、化療與患者的CSS 明顯有關(guān)（均P<0.05）；放療與患者OS 及CSS 均無無明顯關(guān)系（均P>0.05）。Cox 多因素回歸分析顯示，年齡、性別、化療、手術(shù)（方式） 是患者OS 的獨立影響因素（均P<0.05）；年齡、化療、手術(shù)（方式）患者CSS 的獨立影響因素（均P<0.05）（表4）?；诙嘁蛩谻ox模型，繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果顯示：老年、男性患者預(yù)后較差，根治性和非根治性手術(shù)方式均是改善患者OS 的有效手段，化療會增加患者的死亡風(fēng)險（圖3）；繪制CSS獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，仍然表現(xiàn)為老年患者預(yù)后差，手術(shù)治療仍是改善患者CSS 的有效手段，化療同樣會增加患者的死亡風(fēng)險（圖4）。

不同產(chǎn)地梅花鹿鹿茸藥材中5種核苷類成分的含量測定及聚類分析 ……………………………………… 劉雪瑩等（14）：1945

圖3 不同因素分組的高分化脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 3 OS curves of patients with well-differentiated liposarcoma grouped by different factors

圖4 不同因素分組的高分化脂肪肉瘤患者CSS曲線Figure 4 CSS curves of patients with well-differentiated liposarcoma grouped by different factors

表4 高分化腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with well-differentiated liposarcoma

2.3.2 腹膜后去分化脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示，年齡、性別、手術(shù)、手術(shù)方式、化療、放療均與患者的OS 有關(guān)（均P<0.05），手術(shù)、手術(shù)方式、化療、放療均與患者的CSS 有關(guān)（均P<0.05）。Cox多因素回歸分析顯示，年齡、化療、手術(shù)（方式）、是患者OS 和CSS 共同的獨立影響因素（均P<0.05）；放療是CSS 的獨立影響因素（P<0.05）（表5）?；诙嘁蛩谻ox 模型，繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果顯示，老年患者預(yù)后較差，手術(shù)（根治性或非根治性）是改善患者OS 的有效手段，化療會增加患者的死亡風(fēng)險（圖5）；繪制CSS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線顯示老年患者預(yù)后差，放療和手術(shù)（根治性或非根治性）均仍是改善患者CSS 的有效手段，化療同樣會增加患者的死亡風(fēng)險（圖6）。

圖5 不同因素分組的去分化脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 5 OS curves of patients with dedifferentiated liposarcoma grouped by different factors

圖6 不同因素分組的去分化脂肪肉瘤患者CSS曲線Figure 6 CSS curves of patients with dedifferentiated liposarcoma grouped by different factors

表5 去分化腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 5 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with dedifferentiated liposarcoma

2.3.3 腹膜后黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示，年齡、手術(shù)、手術(shù)方式、化療、放療均與患者的OS 和CSS 有關(guān)（均P<0.05）。多因素Cox 回歸分析后顯示，年齡、放療、非根治性手術(shù)切除是患者OS 預(yù)后的獨立影響因素（P<0.05）；年齡、放療是患者CSS 的獨立影響因素（均P<0.05）（表6）。基于多因素Cox 模型，繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果顯示：老年患者預(yù)后較差，放療和非根治性手術(shù)均是改善患者OS 的有效手段（圖7）；繪制CSS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，仍然表現(xiàn)為老年患者預(yù)后差，僅放療是改善患者CSS 的有效手段（圖8）。

圖7 不同因素分組的腹膜后黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 7 OS curves of patients with myxoid/round cell liposarcoma grouped by different factors

圖8 不同因素分組的腹膜后黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者CSS曲線Figure 8 CSS curves of patients with myxoid/round cell liposarcoma grouped by different factors

表6 黏液樣圓細胞脂肪肉瘤腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 6 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with myxoid/round cell liposarcoma

2.3.4 腹膜后多形性脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示，年齡及非根治性手術(shù)與患者的OS 相關(guān)（P<0.05），而年齡、性別、化療、放療、手術(shù)（方式）均與CSS 無相關(guān)性（P>0.05）；經(jīng)多因素Cox 回歸分析后顯示，年齡和化療OS 的獨立影響因素（P<0.05）。但上述因素均不是CSS 的獨立影響因素（均P>0.05）（表7）。基于多因素Cox 模型，繪制OS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果顯示：老年患者預(yù)后較差，化療會增加患者的死亡風(fēng)險（圖9）。年齡、性別、化療、放療、手術(shù)均不影響患者的CSS（均P>0.05）。

圖9 不同因素分組的多形性腹膜后脂肪肉瘤患者OS曲線Figure 9 The OS curves of patients with pleomorphic liposarcoma grouped by different factors

表7 多形性脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 7 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with pleomorphic liposarcoma

2.3.5 腹膜后混合脂肪肉瘤Cox 單因素分析顯示，年齡、性別與患者的OS 有關(guān)（均P<0.05），年齡與患者的CSS 有關(guān)（均P<0.05）。經(jīng)多因素Cox 回歸分析顯示，年齡是患者OS 及CSS 獨立影響因素（均P<0.05）（表8）?；诙嘁蛩谻ox 模型，繪制OS、CSS 獨立影響因素的Kaplan-Meier 生存曲線，結(jié)果均顯示，老年患者死亡風(fēng)險較高（圖10）。

圖10 不同因素分組的腹膜后混合脂肪肉瘤患者生存曲線Figure 10 Survival curves of patients with mixed liposarcoma grouped by different factors

表8 混合型脂肪肉瘤患者預(yù)后因素的單變量與多變量分析Table 8 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with mixed liposarcoma

3 討 論

腹膜后肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤，每百萬人口中僅有2～5 人發(fā)病，占所有惡性腫瘤的0.1%，脂肪肉瘤是所有腹膜后肉瘤中最常見的，約占成人所有肉瘤的20%[15]。腹膜后脂肪肉瘤，雖然發(fā)病罕見，但臨床預(yù)后差，有報道顯示，即使分化程度較好的高分化腹膜后脂肪肉瘤，其疾病特異性病死率也在30%～50%之間，而去分化脂肪肉瘤的疾病特異性病死率甚至高達30%～75% 之間[1]。而本研究顯示，其5年OS 和CSS 分別為：57.37%（95%CI=55.07%～59.60%）、70.95%（95%CI=68.70%～73.08%）。因此它嚴重威脅著人類的健康。

另一方面，目前臨床上針對該疾病的治療手段有限，手術(shù)、化療、放療是臨床治療的主要手段。但是，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者對不同治療手段的反應(yīng)卻不盡相同。由于缺乏可靠的多中心、大樣本臨床試驗證據(jù)，同時現(xiàn)有的指南、共識大多將該病歸結(jié)為STS 中并做簡要描述，并未專門針對該病進行相關(guān)問題的深入討論[4,7-8,16]。因此，針對這類患者難以制定出精準的個體化治療方案。

本研究利用美國SEER 數(shù)據(jù)庫中的大樣本數(shù)據(jù)進行回顧性分析，結(jié)果顯示年齡、性別、化療、放療、手術(shù)、手術(shù)方式、病理學(xué)類型與OS 及CSS相關(guān)（均P<0.05）。其中病理學(xué)類型是OS 和CSS 的獨立影響因素（P<0.05）。通過Kaplan-Meier 生存分析顯示，不同病理學(xué)類型患者的預(yù)后不同，其中高分化脂肪肉瘤預(yù)后最好，多形性脂肪肉瘤預(yù)后最差，其余類型介于兩者之間（χ2=179.35；P<0.000 1）。Singer 等[17]、Bock 等[18]曾就脂肪肉瘤的部分病理亞型與患者預(yù)后之間的關(guān)系進行過相關(guān)報道，并認為去分化類型和多形性腫瘤患者的預(yù)后較差，這一點同本研究的結(jié)論是一致的。

為進一步闡明各個病理學(xué)類型之間影響預(yù)后的具體因素，本研究以病理學(xué)類型為基礎(chǔ)進行分組分析。結(jié)果顯示，年齡是各種病理學(xué)類型腫瘤患者OS 的獨立影響因素，也是除多形性脂肪肉瘤以外的其他病理學(xué)類型患者CSS 的獨立影響因素。表現(xiàn)為老年患者（>60 歲）的預(yù)后更差（表3～8），在這一點上，我們的結(jié)論與Nazzani 等[19]、Tseng 等[20]、Tucci 等[21]報道的結(jié)論相同。在法國的一項多中心研究顯示，在腹膜后高分化脂肪肉瘤患者中，男性為獨立的不良預(yù)后因素[22]， Gutierrez 等[23]、Abdelfatah 等[24]得出了類似的結(jié)論。本研究也觀察到在高分化脂肪肉瘤類型組中，性別是OS 的獨立影響因素，表現(xiàn)為男性患者死亡風(fēng)險更高，與上述研究結(jié)論一致。Bock 等[18]報道顯示，不同種族、和性別患者的5年生存率無差異。在本研究中進一步證實，上述各種病理學(xué)類型中，性別均不是患者CSS 的獨立影響因素。由于腹膜后間隙，解剖部位深、潛在空間大，因此腹膜后脂肪肉瘤患者早期癥狀不明顯。結(jié)合本資料，筆者認為重視體檢（特別是腹膜后間隙的影像學(xué)檢查），做到早期診斷，是改善患者OS 和CSS 的重要手段。

手術(shù)切除是治療該疾病的主要手段[24]，首次手術(shù)治療是治愈的關(guān)鍵機會[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除能提高去分化和高分化脂肪肉瘤患者的OS 和CSS。在高分化組中，根治性和非根治性切除均能提高患者的OS 和CSS，而兩者之間差異不明顯。在去分化組中，根治性手術(shù)切除效果更好。Abdelfatah 等[24]在針對腹膜后肉瘤的研究中表明，R0和R1切除患者的預(yù)后均好于R2切除及未手術(shù)切除的患者，而R0組與R1組的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.862），R2組的中位總生存期與未手術(shù)組沒有顯著差異（P=0.421）。 本研究的結(jié)論同Abdelfatah 等[24]的研究結(jié)果有一定相似性。對于腹膜后高分化脂肪肉瘤，遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為0，但局部復(fù)發(fā)率高達50%，去分化脂肪肉瘤，局部復(fù)發(fā)率60%，遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險為50%[1]。因此，針對高分化脂肪肉瘤，重點是控制腫瘤局部復(fù)發(fā)率[2]，對于去分化脂肪肉瘤根治性手術(shù)治療仍是主要的治療手段[25-26]。關(guān)于手術(shù)治療在黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、混合型脂肪肉瘤中的評價，目前缺乏多中心RCT 試驗。而本研究表明，手術(shù)切除，并不能提高上述病理學(xué)類型患者的OS 和CSS。因此，筆者認為，手術(shù)切除是高分化和去分化脂肪肉瘤最佳適應(yīng)證。對于手術(shù)方式的選擇，應(yīng)結(jié)合病理學(xué)類型綜合評價患者全身情況。在高分化脂肪肉瘤患者中R0切除不是必須的，R1切除或者局部治療（包括微波、射頻等）也能達到提高患者OS 和CSS 的作用。而對于去分化脂肪肉瘤，則應(yīng)爭取達到R0 切除。對于其他三者病理學(xué)類型，手術(shù)治療尚不能帶來OS 和CSS 獲益。

放療是另一個重要的治療手段，de Vreeze 等[27]報道顯示，黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤具有高度放射敏感性，能提高患者的生存預(yù)后。Toulmonde等[28]、Abdelfatah 等[24]、Gronchi 等[9]、Van Meekeren等[29]均報道放療能使患者獲益。本研究顯示，放療能提高去分化脂肪肉瘤患者的CSS，提高黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者OS 和CSS（P<0.05），而不能改善其他病理學(xué)類型患者的OS 和CSS。因此，筆者認為，放療是黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤的最佳適應(yīng)證，同時也是去分化脂肪肉瘤患者的重要治療手段。對于其他病理學(xué)類型，放療不能提高OS 及CSS。

對于輔助化療，目前尚無大樣本臨床研究證據(jù)證實能改善患者預(yù)后[7]，Nathenson 等[30]在對腹膜后肉瘤（包括脂肪肉瘤）的研究中顯示，輔助化療不影響患者的OS 或PFS。本研究顯示，在高分化和去分化脂肪肉瘤組中，化療會增加患者的死亡風(fēng)險（P<0.05）。而在其他病理學(xué)類型中，化療與患者的OS 和CSS 無關(guān)（均P>0.05）?，F(xiàn)有的一些研究中，關(guān)于化療在STS 中的作用還存在一些爭議[29,31-32]，也有一些臨床試驗正在進行中[2,33]。同時由于化療本身也存在一些毒性反應(yīng)[34]。因此，筆者認為，應(yīng)嚴格掌握化療的適應(yīng)證。在高分化和去分化病理學(xué)類型中，不推薦化療。而在其他病理學(xué)類型中，其治療價值需要進一步研究和評估。

本研究存在不足，首先本研究是回顧性研究，存在一定的選擇偏倚。其次SEER 數(shù)據(jù)庫是大型腫瘤數(shù)據(jù)庫，容易受編碼錯誤及刪失值的影響。再次，由于SEER 數(shù)據(jù)庫無法提供具體放療和化療方案，對結(jié)果的分析也存在一定的影響。最后在病理學(xué)類型分組中，混合脂肪肉瘤病例數(shù)較少，構(gòu)成比不均衡，可能影響檢驗效能。

綜上所述，本研究通過對SEER 數(shù)據(jù)庫中腹膜后脂肪肉瘤患者的臨床資料的回顧性分析證實年齡、性別、放療、化療、手術(shù)及手術(shù)方式均是影響腹膜后脂肪肉瘤患者預(yù)后的獨立危險因素。提倡早期診斷，并以腫瘤病理學(xué)類型為導(dǎo)向，選擇合適的治療方式，并制定科學(xué)、精準的個體化治療方案，才能最大程度地使患者獲益。