右側(cè)額葉膠質(zhì)瘤術(shù)后惡性進(jìn)展并顱內(nèi)播散1例

汪劍濤 陳光唐 彭 碩 出良釗

1 病例資料

32歲男性，因頭暈、頭痛1個(gè)月余伴加重7 d于2018年1月4日入院。入院體格檢查：神志清楚；雙側(cè)瞳孔等圓、等大，直徑約3.0 mm，對(duì)光反思靈敏；四肢肌力、肌張力正常；病理征陰性。顱腦MRI平掃示右側(cè)額葉混雜長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2團(tuán)片狀類圓形占位病灶（圖1A），T2FLAIR 為低信號(hào)，病灶周邊可見(jiàn)環(huán)繞稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2水腫征象，額部大腦鐮明顯左側(cè)偏移（圖1B）；增強(qiáng)后病灶內(nèi)強(qiáng)化欠均勻，靠近大腦鐮部分輕度強(qiáng)化（圖1C）。術(shù)前考慮星形細(xì)胞瘤可能性大。1 月10 日在全麻下行右側(cè)額葉病灶切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHO 分級(jí)Ⅱ級(jí)）。術(shù)后未進(jìn)行放、化療。2018年11月復(fù)查MRI平掃示原術(shù)區(qū)軟化灶周圍可見(jiàn)團(tuán)片狀稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，病灶跨越中線突向左側(cè)（圖1D）；增強(qiáng)后軟化灶下方見(jiàn)片狀強(qiáng)化病變（圖1E）。考慮復(fù)發(fā)，再次入院并于2018 年11月23日行伽瑪?shù)吨委煛?019年1月27日，因突發(fā)頭暈、視力下降伴意識(shí)障礙第三次入院，體格檢查：神志嗜睡，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)直徑3.5 mm，左側(cè)直徑3.0 mm，對(duì)光反射遲鈍；四肢肌力、肌張力正常。MRI 平掃見(jiàn)右額葉異常信號(hào)影較前增大（圖1F），中腦導(dǎo)水管周圍可見(jiàn)片狀稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影，中腦導(dǎo)水管局部變窄（圖1G）；DWI示右側(cè)額葉團(tuán)塊狀稍高信號(hào)影（圖1H）；增強(qiáng)后雙側(cè)頂枕葉、小腦半球、橋腦及中腦導(dǎo)水管周圍可見(jiàn)多發(fā)線樣強(qiáng)化影（圖1I、1J）。因腫瘤復(fù)發(fā)且存在多處轉(zhuǎn)移可能，告知家屬預(yù)后不佳，但家屬仍堅(jiān)持手術(shù)治療，于2019年1月30日再次行腫瘤切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO分級(jí)Ⅳ級(jí)）并侵犯硬膜。住院期間出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、視物模糊、行走不穩(wěn)，復(fù)查MRI示腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)并多處種植轉(zhuǎn)移（圖1K～1P），病人自請(qǐng)出院。院外自行服用“中草藥”治療。2019年4月18因惡心、嘔吐12 d再次入院。顱腦、頸椎、胸椎、腰椎MRI增強(qiáng)見(jiàn)左側(cè)額葉側(cè)腦室前角旁、第三腦室、側(cè)腦室壁、延髓及第四腦室周圍見(jiàn)斑片狀、線狀強(qiáng)化（圖1Q～T）。脊柱MRI增強(qiáng)示L5～S1椎體水平椎管內(nèi)硬膜增粗且明顯強(qiáng)化；L2～4椎體水平豎脊肌及棘間肌內(nèi)見(jiàn)斑片狀異常強(qiáng)化影（圖1U）；胸椎無(wú)明顯異常（圖1V）。住院期間病情逐漸加重，骨窗張力增高，并出現(xiàn)持續(xù)高熱、意識(shí)加深，家屬放棄治療，自請(qǐng)出院，于2019年5月10日死亡。

圖1 右側(cè)額葉膠質(zhì)瘤術(shù)后惡性進(jìn)展并顱內(nèi)播散影像學(xué)表現(xiàn)

2 討論

膠質(zhì)瘤是源自神經(jīng)上皮的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，Ⅳ級(jí)惡性程度最高、預(yù)后最差。本文病例第一次術(shù)后病理結(jié)果為彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHO 分級(jí)Ⅱ級(jí)），而第二次術(shù)后病理結(jié)果為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO分級(jí)Ⅳ級(jí)），屬于惡性較高的腫瘤，具有快速浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，手術(shù)難以完全切除且術(shù)后易復(fù)發(fā)，大多數(shù)病人還未出現(xiàn)播散就死亡。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展及影像學(xué)診斷技術(shù)的提高，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的顱內(nèi)外播散發(fā)病率在增加，但仍然是一個(gè)罕見(jiàn)的事件。

腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞逃逸到達(dá)遠(yuǎn)處器官的能力有關(guān)，具有這種能力的細(xì)胞群被稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞的休眠狀態(tài)與腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，因?yàn)檫@類細(xì)胞通常在靜止?fàn)顟B(tài)下對(duì)化療藥物具有抗藥性。而循環(huán)腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化又與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。它們能夠自我更新和引發(fā)腫瘤，且它們的黏附性很低，容易形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。循環(huán)腫瘤細(xì)胞對(duì)GBM的轉(zhuǎn)移有重要作用。以往，普遍認(rèn)為惡性膠質(zhì)瘤不會(huì)轉(zhuǎn)移到顱腦之外，是因?yàn)榇嬖谕暾X屏障、硬膜組織包裹和缺乏淋巴轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。然而，隨著播散病例報(bào)道的增多，以及顱內(nèi)淋巴管的發(fā)現(xiàn)，這個(gè)觀念已經(jīng)逐漸被證明是不正確的。和正常顱內(nèi)解剖相比，腫瘤內(nèi)的血管系統(tǒng)在解剖學(xué)和功能學(xué)上都是不同的。腫瘤相關(guān)的腦組織血管系統(tǒng)存在結(jié)構(gòu)的不完整性，故腫瘤可通過(guò)增加血管通透性損害血腦屏障。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要特征之一是血腦屏障的破壞。腫瘤細(xì)胞可利用不同的方式跨越構(gòu)成血腦屏障的多個(gè)細(xì)胞層，比如水解連接黏附分子的蛋白。雖然血腦屏障限制了許多分子和細(xì)胞的進(jìn)入，但并不是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移不可逾越的屏障。硬腦膜是一厚而堅(jiān)韌的雙層膜，可阻止腫瘤細(xì)胞滲透，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤硬膜外轉(zhuǎn)移與顱內(nèi)手術(shù)有很強(qiáng)的相關(guān)性，盡管在沒(méi)有手術(shù)干預(yù)的情況下也有硬膜外轉(zhuǎn)移的報(bào)道，但是手術(shù)為腫瘤細(xì)胞接觸硬膜外血管和淋巴管提供了機(jī)會(huì)，從而增加了全身擴(kuò)散和硬膜外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。本文病例脊柱MRI示L5～S1椎體水平椎管內(nèi)硬膜異常強(qiáng)化，考慮膠質(zhì)瘤種植轉(zhuǎn)移，原因可能是反復(fù)腰椎穿刺術(shù)導(dǎo)致硬膜破損，腦脊液腫瘤細(xì)胞經(jīng)破損的硬膜而發(fā)生轉(zhuǎn)移。以前普遍認(rèn)為大腦缺乏淋巴引流系統(tǒng)，近期文獻(xiàn)報(bào)道，存在腫瘤細(xì)胞從大腦轉(zhuǎn)移到腮腺淋巴結(jié)的情況。在尋找T細(xì)胞進(jìn)出腦膜通道的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了沿硬膜竇排列的功能性淋巴管。這些結(jié)構(gòu)存在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的所有分子特征，能夠攜帶腦脊液免疫細(xì)胞，并與頸深淋巴結(jié)相連。這可能是腫瘤細(xì)胞從腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移到腦外周淋巴組織途徑的通路。另外，放射治療可能誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤向肉瘤樣化生的轉(zhuǎn)變，從而發(fā)展具備穿透血管壁的能力，向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本文病例第一次復(fù)發(fā)行伽瑪?shù)吨委熀?，再次?fù)查見(jiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，可能與此有關(guān)。膠質(zhì)瘤容易侵犯結(jié)締組織，包括硬膜，這種轉(zhuǎn)化可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療未取得突破性進(jìn)展的結(jié)果，特別是放療和烷基化劑化療，可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞突變。全身化療可降低病人免疫力，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

總之，膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與淋巴管、血液、血腦屏障以及硬腦膜破壞等機(jī)制存在相關(guān)性。同時(shí)手術(shù)、放療、化療都可能是促進(jìn)其發(fā)生轉(zhuǎn)移的潛在因素。