非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜文獻(xiàn)分析

韋雪妮 黃 吉 楊忠慧

（蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)一院藥劑科，江蘇 太倉(cāng) 215400）

血小板減少性紫癜是一種以血小板減少為特征的出血性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為皮膚及臟器的出血性?xún)A向以及血小板顯著減少，可分為特發(fā)性血小板減少性紫癜、繼發(fā)性血小板減少性紫癜和血栓性血小板減少性紫癜。

隨著研究的深入，對(duì)于血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了重要進(jìn)展[1-4]。經(jīng)典的TP發(fā)病機(jī)制：體液免疫機(jī)制，提出了自身抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常；50%～60%的患者血小板表面包被有IgG型自身抗體，這些抗體能識(shí)別血小板表面的一種或多種糖蛋白（GP），包括Ⅱb/Ⅲa、Ⅰb/Ⅸ、Ⅰa/Ⅱa、Ⅵ等，其中約75%的血小板抗原都位于血小板膜GPⅡb/Ⅲa或GP Ⅰb/Ⅸ復(fù)合體上。巨噬細(xì)胞表面有多種Fc受體，其中FcγⅡA可與血小板表面的抗糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa自身抗體結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞酪氨酸激酶Syk，導(dǎo)致對(duì)血小板的吞噬破壞；而FcγⅡB因缺乏免疫受體酪氨酸激酶激活區(qū)，不引起血小板的破壞。近年來(lái)，細(xì)胞免疫機(jī)制則提出了細(xì)胞毒T細(xì)胞直接溶解血小板的新理論。此外，T、B淋巴細(xì)胞的異常，CTL介導(dǎo)的血小板破壞，幽門(mén)螺桿菌感染等理論相繼產(chǎn)生。

近年來(lái)，阿司匹林、尼美舒利等非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的使用致血小板減少性紫癜陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，且近年來(lái)有增多的趨勢(shì)。本研究對(duì)非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，以提高對(duì)其認(rèn)識(shí)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和Medline數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的因使用非甾體抗炎藥導(dǎo)致血小板減少性紫癜的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，總計(jì)病例23例，對(duì)病例的臨床表現(xiàn)和診治結(jié)果進(jìn)行綜合分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床或病理符合血小板減少性紫癜特點(diǎn)，發(fā)病前有明確非甾體抗炎藥用藥史。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 服藥情況 目前已報(bào)到的致血小板減少性紫癜的非甾體抗炎藥主要包括阿司匹林、布洛芬、尼美舒利等。從表1可以看出，阿司匹林產(chǎn)生不良反應(yīng)的病例最多，占30%左右。隨著臨床上尼美舒利使用頻率的增高，不良反應(yīng)的發(fā)生也越來(lái)越多。按連續(xù)用藥超過(guò)1周對(duì)搜集的病例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示約有一半的患者是連續(xù)使用非甾體抗炎藥產(chǎn)生血小板減少性紫癜的不良反應(yīng)，此外，2例患者存在超劑量使用情況，其他患者是正常使用情況下產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此，非甾體抗炎藥應(yīng)用需謹(jǐn)慎。

表1 不同非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜一般情況分析

2.2 臨床特點(diǎn)

2.2.1 臨床表現(xiàn) 臨床主要表現(xiàn)為肢體、面部等散在瘀點(diǎn)、瘀斑，壓之不褪色（100%）、肉眼血尿，部分患者有血便、惡心、嘔吐，出現(xiàn)暈厥、意識(shí)喪失。23例患者中男性14例，女性9例，男女比為1.55∶1。男女兩組均按＜20歲、20～40歲、≥40歲分成3組，分別統(tǒng)計(jì)各個(gè)年齡段男女的病例數(shù)，P＞0.05，說(shuō)明3組不同年齡段患者性別比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 就診時(shí)年齡與性別的關(guān)系

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查：所有患者均檢查外周血血小板（PLT）水平，最低為2×109/L，最高為87×109/L，平均值39.70×109/L。患者均有不同部位及程度的出血，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血點(diǎn)及瘀斑。去除數(shù)據(jù)不全的病例，將診治前后的血小板值進(jìn)行比較，由圖1可以看出，經(jīng)診治后PLT值明顯上升，P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜診治前后血小板水平分析

2.2.3 骨髓檢查 骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)主要用于TP診斷及與其他引起血小板減少的血液病相鑒別。病例中共5例進(jìn)行骨髓檢查。骨髓象結(jié)果如下：紅系、粒系增生均正常，除巨核細(xì)胞系外，各系比值均在正常范圍內(nèi)。巨核系按巨核細(xì)胞數(shù)可分為巨核細(xì)胞增多型2例、正常型1例、減少型2例（正常骨髓片巨核細(xì)胞數(shù)參考值7～35個(gè)/1.50 cm×3.00 cm）。血小板減少，散在少見(jiàn)。

2.3 診治經(jīng)過(guò)及診治預(yù)后 經(jīng)停藥、新鮮血漿、服用升血小板藥物，預(yù)防感染，補(bǔ)充維生素、使用地塞米松、潑尼松等綜合治療后，91.30%患者好轉(zhuǎn)出院（21/23），死亡2例（8.70%）。

2.4 機(jī)制分析 目前，非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜的機(jī)制不明。例如，阿司匹林致血小板減少性紫癜的機(jī)制可能是阿司匹林在血中與維生素K發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)作用，而抑制凝血酶原形成，使凝血酶原減少而致出血。但并未得到證實(shí)。布洛芬致血小板減少性紫癜的機(jī)制可能是肝腎功能損害，vWF-CP活性降低，這仍需進(jìn)一步證實(shí)。僅Daniel Bougie等人的藥物致血小板減少性紫癜的研究表明，萘普生與對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物甲氧萘丙酸葡糖苷酸與對(duì)乙酰氨基酚葡糖苷酸是致血小板減少性紫癜的主要原因。使用萘普生患者血小板表面包被有1gG型自身抗體與抗原[位于血小板膜的glycoprotein（GP）Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物]結(jié)合，而使用乙酰氨基酚與抗原（位于血小板膜的GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ復(fù)合物）結(jié)合。

3 討論

非甾體抗炎藥是急、慢性風(fēng)濕性疾病的非類(lèi)固醇一線治療藥物，具有抗炎、抗風(fēng)濕、鎮(zhèn)痛、退熱和抗凝血等作用[5-6]，包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利等藥物。本研究中，23例患者均使用非甾體抗炎藥，阿司匹林、吲哚美辛、萘普生等藥物均有致血小板減少性紫癜的報(bào)道，其中阿司匹林患者最多，占30%左右。尼美舒利不良反應(yīng)的發(fā)生也越來(lái)越多。其發(fā)病可能與服藥過(guò)量、服藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及個(gè)體差異等有關(guān)。

目前藥物引起血小板減少性紫癜無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是綜合分析非甾體抗炎藥明確服藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、骨髓檢查等作出診斷。血小板減少性紫癜是臨床上常見(jiàn)的出血性疾病，患者大多都有明顯的出血傾向，成人發(fā)病常見(jiàn)出血部位為：皮膚、鼻腔、口腔黏膜、牙齦、消化道、泌尿道、眼底視網(wǎng)膜[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，藥物引起的TP臨床主要表現(xiàn)為皮膚散在瘀點(diǎn)、瘀斑，壓之不褪色（100%）、肉眼血尿，部分患者有血便、惡心、嘔吐，出現(xiàn)暈厥、意識(shí)喪失。男女患者比為1.55∶1。3組不同年齡段患者性別比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有文獻(xiàn)報(bào)道，特發(fā)性血小板減少性紫癜發(fā)病率女性＞男性。這可能是由于本研究樣本量少，容易造成偏差。一般來(lái)說(shuō)，有無(wú)出血和血小板水平相關(guān)，出血的原因主要是因?yàn)檠“鍦p少。本文中發(fā)現(xiàn)經(jīng)診治后，血小板水平明顯增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。當(dāng)然出血傾向還與個(gè)體差異有關(guān)，研究中發(fā)現(xiàn)即使相同的血小板水平，患者的出血傾向與程度也不同，這可能與患者的年齡及是否伴有其他疾病，如高血壓、糖尿病及其他血管性疾病、凝血功能異常及血小板功能等有關(guān)。

目前，血小板減少性紫癜的治療方法有很多，如西藥、中醫(yī)及中西結(jié)合等方法[8-11]。有研究表明，丙種球蛋白加糖皮質(zhì)激素藥物如地塞米松[12-13]或甲基強(qiáng)的松龍[14]治療血小板減少性紫癜效果顯著且安全性高。此外，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A[15]也可用于治療血小板減少性紫癜。本組病例顯示，對(duì)癥支持聯(lián)合抗凝或改善循環(huán)治療較單純對(duì)癥支持治療對(duì)改善預(yù)后有益，但該組病例數(shù)較小，偏倚較大。

不同藥物致血小板減少性紫癜的機(jī)制不同。有研究報(bào)道，絲裂霉素C、環(huán)孢素有毒性作用，與劑量相關(guān)。絲裂霉素C為抗腫瘤藥物、可損傷內(nèi)皮，減少前列環(huán)素合成，促進(jìn)血小板聚集等微血管損害。而目前，非甾體抗炎藥致血小板減少性紫癜的機(jī)制尚不明確，仍有待探討。

NSAIDs引起的血小板減少性紫癜致死率較高。臨床上應(yīng)慎用或避免大量使用該類(lèi)藥物。臨床典型表現(xiàn)有皮膚黏膜出血點(diǎn)及瘀斑，不高出皮膚，壓之不退色。實(shí)驗(yàn)室檢查、骨髓檢查對(duì)診斷有重要的提示意義。血小板水平變化需引起重視。所以應(yīng)加強(qiáng)有關(guān)非甾體抗炎藥導(dǎo)致血小板減少性紫癜的宣傳，以引起重視，提高藥物應(yīng)用的安全性。