γ-丁內(nèi)酯的工業(yè)應(yīng)用進(jìn)展

梁 斌，李寶巖，金榮華，程探宇*

（1.邁奇化學(xué)股份有限公司，河南濮陽(yáng)457000；2.上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海200234）

0 引言

γ-丁內(nèi)酯（GBL）是無色液體，有類似丙酮的氣味，具有較高的沸點(diǎn)，能溶解各種有機(jī)和無機(jī)化合物，常用于有機(jī)溶劑萃取劑和吸收劑［1-2］.良好的反應(yīng)性能使GBL發(fā)生一系列開環(huán)和不開環(huán)的化學(xué)反應(yīng)［3-4］，可作為環(huán)丙沙星、腦復(fù)康氛酪酸、維生素B、聚乙烯基α-吡咯烷酮（PVP）等的制作原料［5-8］；其中吡咯烷酮可用來生產(chǎn)尼龍單體增塑劑、地板蠟中乳膠的膠黏劑、化妝品的保濕劑和聚合物的有機(jī)溶劑等，其穩(wěn)定的溶解性和電解性，使其可作為高電導(dǎo)率的特殊溶劑，用于鋰電池和電器的電解液［9］.五元環(huán)酯是構(gòu)成GBL的基本骨架，是許多天然產(chǎn)物共有的結(jié)構(gòu)核心.GBL及其衍生物［10-13］表現(xiàn)出驚人的生物活性，這對(duì)于開發(fā)治療藥劑非常重要，也為大規(guī)模的醫(yī)藥合成應(yīng)用提供了可能.下面列舉一些具有代表性的天然產(chǎn)物，如圖1所示.

圖1 具有手性GBL的天然產(chǎn)物（Me代表甲基，R代表取代基團(tuán)）

目前國(guó)內(nèi)GBL的消費(fèi)量逐年遞增，其中吡咯酮類產(chǎn)品的消費(fèi)占比50%以上（包括N-甲基-α-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮（α-P）、N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）和聚乙烯基吡咯烷酮），環(huán)丙胺占比20%以上，α-乙烯基-γ-丁內(nèi)酯占比20%以上，其他產(chǎn)品不足4%.隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，GBL的應(yīng)用領(lǐng)域會(huì)變得更加廣泛，對(duì)GBL的需求量也會(huì)進(jìn)一步增大.雖然GBL每年有非常大的需求，但是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)商每年的供應(yīng)量卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠［14］，而且不論是技術(shù)還是設(shè)備與國(guó)際水平有很大的差距.目前國(guó)內(nèi)的廠家存在生產(chǎn)路線長(zhǎng)、設(shè)備多、投資大、控制起來比較困難的問題.從催化劑技術(shù)角度分析，存在催化劑活性較低、較多的貴金屬絡(luò)合物催化劑以及含有腐蝕設(shè)備的鹵素基團(tuán)等缺點(diǎn)，同時(shí)，高壓下的乙炔氣易燃易爆，催化劑效率低，設(shè)備投資費(fèi)用也較高［15］.

總之，GBL是一種高附加值的精細(xì)化工原料［16］，隨著生產(chǎn)技術(shù)的改進(jìn)，GBL必將能帶動(dòng)更明顯的經(jīng)濟(jì)效應(yīng).本文作者主要綜述了GBL在工業(yè)原材料、醫(yī)藥中間體等方面的一些應(yīng)用研究.

1 GBL的合成工藝

目前合成GBL的工藝主要有：糠醛法、順酐酯化加氫法、順酐加氫法、1，4-丁二醇脫氫法、烯丙醇法、列普（Reppe）法、丁二烯乙酰氧基化法等.已經(jīng)成功在工業(yè)中應(yīng)用的有：1，4-丁二醇脫氫法、順酐酯化加氫法以及順酐加氫法.

1.1 糠醛法

糠醛法生產(chǎn)GBL，最早是由美國(guó)Du Pont公司開發(fā)的.該方法先是將農(nóng)產(chǎn)廢品，如燕麥殼、甜菜渣、玉米芯等用稀硫酸煮沸，使其中的多聚戊糖水解成戊糖，再經(jīng)脫水生成糠醛，然后讓糠醛在水蒸氣中脫掉羰基得呋喃，呋喃再經(jīng)過氧化合成GBL［17］.

1.2 順酐加氫法

近些年來，隨著氧化正丁烷合成順酐工藝的成功研發(fā)，大大降低了順酐生產(chǎn)的成本，使順酐加氫合成GBL具有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性.順酐加氫法有順酐酯化加氫法、順酐液相加氫法、順酐氣相低壓加氫法以及順酐均相催化加氫法［18］.日本三菱化成公司于1971年首次建成千噸級(jí)生產(chǎn)線，此工藝路線分為順酐催化加氫和粗產(chǎn)品的精制兩步［19］.在200℃，6～10 MPa的條件下，溶劑GBL與順酐、氫氣通入含鎳等金屬催化劑的反應(yīng)器中，進(jìn)行單段加氫反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至40～45℃時(shí)，將其打入閃蒸塔.氣體與液體產(chǎn)物被分離后，部分氣體放空，而其余的氣體被加壓后返回反應(yīng)器，以補(bǔ)償系統(tǒng)的壓力損失.最后將液體產(chǎn)物打入三塔精餾系統(tǒng)中.在恒沸塔中，GBL與四氫呋喃酮的共沸物分離；從塔頂出來的共沸物經(jīng)蒸餾后得到副產(chǎn)品四氫呋喃，從塔底出來的粗品經(jīng)精餾后得到GBL產(chǎn)品.

1.3 1,4-丁二醇脫氫法

1，4-丁二醇脫氫法脫氫生產(chǎn)GBL的方法，是二戰(zhàn)時(shí)期德國(guó)BASF公司研發(fā)的，并在1964年實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)［20］.1，4-丁二醇脫氫法有氣相和液相兩種工藝，但由于液相脫氫法具有催化劑難再生、壽命短等缺點(diǎn)，故氣相脫氫法更加受到工業(yè)生產(chǎn)的青睞.氣相脫氫法，是在常壓、230～290℃、銅系催化劑催化條件下，1，4-丁二醇與氫氣在反應(yīng)器中進(jìn)行脫氫反應(yīng)，生成GBL等氣態(tài)混合產(chǎn)物，氣態(tài)物質(zhì)冷卻后經(jīng)進(jìn)一步精餾可得到GBL成品.

2 GBL在工業(yè)上的應(yīng)用

2.1 PVP的合成

PVP最成熟的合成方法是：GBL與液氨溶液在加壓、高溫下經(jīng)脫氨、脫水、精餾得到合成的α-P，收率≥96%［21］；隨后α-P與乙炔加成得到NVP，以氫氧化鉀（KOH）作為催化劑，收率在66%，選擇性可達(dá)90%；最后NVP在水溶液中被氨的過氧化氫引發(fā)下聚合成PVP，反應(yīng)方程式如圖2所示.

圖2 PVP的合成

2.2 聚丁內(nèi)酰胺（尼龍-4）的合成

GBL在工業(yè)原材料合成中的另一個(gè)應(yīng)用是尼龍-4的合成，工藝要求在壓力12.4 MPa、溫度270℃下，GBL與液氨反應(yīng)生成α-P，之后在催化劑的作用下，發(fā)生開環(huán)聚合成尼龍-4，反應(yīng)工藝如圖3所示.

圖3 尼龍-4的合成

2.3 N-甲基吡咯烷酮（NMP）的合成

以GBL和混合甲胺或者甲胺為原料的GBL法是目前最常用的合成NMP方法［22-23］.首先在常溫下GBL和甲胺氨解開環(huán)迅速反應(yīng)生成中間產(chǎn)物4-羥基-N-甲基丁酰胺中間體，之后在一定的溫度和壓力下，中間產(chǎn)物4-羥基-N-甲基丁酰胺環(huán)化脫水生成NMP，反應(yīng)過程如圖4所示.

圖4 NMP的合成

2.4 嵌段共聚物聚（γ-丁內(nèi)酯）-b-聚（L-丙交酯）（PγBL-b-PLLA）的合成

PγBL-b-PLLA是一種可生物再生的脂肪族聚酯生物材料［24］.SHEN等［25］開發(fā)了一種在環(huán)三磷腈堿（CTPB）作為催化劑的情況下，通過GBL和L-丙交酯（L-LA）的開環(huán)聚合（ROP）在-50℃下聚合2.5 h，得到共聚物中間體聚γ-丁內(nèi)酯（PγBL），然后在50℃下L-丙交酯/四氫呋喃（L-LA/THF）溶液中進(jìn)行聚合，生長(zhǎng)成具有2個(gè)聚L-丙交酯（PLLA）嵌段的共聚物PγBL-b-PLLA，如圖5所示.

圖5 嵌段共聚物PγBL-b-PLLA的合成

3 GBL在醫(yī)藥中間體中的應(yīng)用

3.1 乙酰膽堿酶抑制劑類似物的合成

乙酰膽堿酯酶抑制劑作為治療阿爾茨海默病的潛在藥物，目前用于治療輕度至重度的阿爾茨海默病.VAN GREUNEN等［26］報(bào)道了該過程的1，2-二取代氮雜環(huán)丁烷醛，由GBL分4步制備，如圖6所示.即GBL在甲醇（MeOH）中經(jīng)一鍋開環(huán)和溴化及催化三溴化磷酯化處理，得到79%產(chǎn)率的二溴酯；再與芐胺縮合得到氮雜環(huán)丁烷，產(chǎn)率為26%；隨后經(jīng)過紅鋁（Red-Al）還原得到產(chǎn)率為97%的醇；最后Swem過程氧化得到產(chǎn)率為96%的所需乙酰膽堿酯酶抑制劑類似物.

圖6 乙酰膽堿酯酶抑制劑類似物的合成（BnNH2為氨化芐；Et3N為三乙胺；PhMe為甲苯；rt表示室溫；eq.表示當(dāng)量）

3.2 腦復(fù)康的合成

腦復(fù)康學(xué)名吡咯烷酮乙酰胺，是一種神經(jīng)系統(tǒng)藥物［27］.它的合成路線是以GBL為起始原料，通過合成的α-P在甲苯（PhMe）體系，經(jīng)過與甲醇鈉成鹽，再與氯乙酸乙酯縮合，最終通過氨化獲得吡咯烷酮乙酰胺.其工藝流程如圖7所示.

圖7 腦復(fù)康的合成

3.3 組蛋白脫酰基酶抑制劑對(duì)環(huán)異羥肟酸（HDACi）的合成

組蛋白去乙?；福℉DAC），是生物體內(nèi)的一類蛋白酶.HDAC抑制劑在體外和體內(nèi)具有抗血管生成、抗侵襲和免疫調(diào)節(jié)活性，目前，許多人工合成的異羥肟酸（如HDACi）被開發(fā)用于抗癌治療.ILZE等［28］報(bào)道了一種以GBL為原料合成五元亞烷基環(huán)異羥肟酸的新反應(yīng)序列.如圖8所示，該過程以GBL為起始單元，經(jīng)過開環(huán)、偶聯(lián)得到酰氯衍生物，在強(qiáng)陰離子型催化劑IRA-400存在下環(huán)化為環(huán)異羥肟酸，再經(jīng)過多步反應(yīng)得到HDACi.

圖8 組蛋白脫酰基酶抑制劑HDACi的合成（SOCl2表示氯化亞砜；PPh3表示三苯基磷；OR表示醚基團(tuán)；R1表示取代基）

3.4 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）中間體烷氧基吲哚乙酸的合成

GBL在醫(yī)藥中間體中應(yīng)用的另一個(gè)例子是GIM等［29］報(bào)道的過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR的合成，PPAR能明顯降低空腹血糖、胰島素和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，值得在糖尿病和相關(guān)代謝障礙方面進(jìn)一步研究.如圖9所示，它的合成路線是在溫和的反應(yīng)條件下，用三乙醇胺（TEA）/MeOH裂解GBL并氧化成醛，然后再與對(duì)甲氧基苯肼在10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）磷酸/甲苯的酸性條件下形成中間體5-羥基-3-吲哚乙酸甲酯，在經(jīng)過多步合成和加聚即可得到PPAR.

圖9 激活受體PPAR中間體烷氧基吲哚乙酸的合成

4 GBL及其衍生物在其他方面的應(yīng)用

GBL還可以用于高能溶劑，其對(duì)腈綸、聚乙烯醇縮丁醛（PVB）、氯丁橡膠有較大的溶解能力，是乙炔提濃、煉油脫蠟的選擇性溶劑［30］.作為環(huán)氧樹脂的稀釋劑和固化劑，在環(huán)氧樹脂中加入GBL制得的清漆、涂料或加工鑄件的光澤度和清潔度均較高，GBL的水溶劑作為脫漆劑，能溶解某些顏料和油漆［31］.在太陽(yáng)能電池中，使用二甲基亞砜（DMSO）/GBL溶劑制備的鈣鈦礦薄膜，比使用二甲基甲酰胺（DMF）溶劑制備的鈣鈦礦薄膜具有更高的結(jié)晶度和致密性，使用二甲基亞砜（DMSO）/GBL溶劑的鈣鈦礦吸收劑，可將電池性能提高到8.87%的轉(zhuǎn)換功率［32］.

2015年底，HONG等［33］在實(shí)驗(yàn)室使用生物質(zhì)衍生化合物GBL為單體，在鑭（La）金屬催化劑和低溫條件下實(shí)現(xiàn)單體的開環(huán)聚合，得到了線形與環(huán)狀兩種聚合產(chǎn)物，最高轉(zhuǎn)化率高達(dá)90%.該方案雖然開辟了獨(dú)特的方法，合成了可持續(xù)（可再生和可回收）生物材料，但卻因?yàn)椴僮鳁l件困難而難以在工業(yè)上大規(guī)模應(yīng)用.

GBL衍生物用于農(nóng)業(yè)方面，以GBL-二氯四氫噻吩惡烷來制備殺線蟲劑［34］，以GBL為原料，制造環(huán)丙烷羧酸及其衍生物［35］，作為殺蟲劑及其中間體；GBL與醇類反應(yīng)合成4-烷氧基丁酸鹽及酯，可作除草劑.GBL的另外一些衍生物，例如硫撐二丁酸二月桂酸酯是合成樹脂的抗氧劑；羥基丁酸酯是樹脂的特殊增望劑；二丙基甲酮用作纖維素酯的溶劑；疏撐二丁酸（與硫化鈉（Na2S）反應(yīng)合成的）作為聚酰胺原料；GBL和脂肪胺的反應(yīng)產(chǎn)物添加到尼龍纖維中，使其具有優(yōu)良的抗靜電性能.

5 展望

通過以上一些例子的介紹，了解了GBL在化學(xué)工業(yè)中的廣泛應(yīng)用.雖然當(dāng)下生產(chǎn)GBL的技術(shù)路線有多種，但目前我國(guó)GBL的生產(chǎn)能力還是很小，和歐美國(guó)家的差距較大，GBL的應(yīng)用研究還有很長(zhǎng)道路要走.未來可改進(jìn)的方向?yàn)椋?）改進(jìn)生產(chǎn)GBL的技術(shù)路線，增加產(chǎn)能；2）開發(fā)出更多高效的催化劑，降低生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)成本；3）利用GBL原料來生產(chǎn)更多工業(yè)原料，合成更多有用的天然有機(jī)化合物和藥物等，創(chuàng)造更好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益，為人類的健康作出更多的貢獻(xiàn).