b-欖香烯對(duì)腦膠質(zhì)瘤作用的研究進(jìn)展

朱文昊 趙雯 黃旗 徐宏治

摘 要 膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，年發(fā)病率為56例/10萬人，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療后總體生存期僅為14.4個(gè)月。近年來，國內(nèi)外研究顯示，中藥活性成分具有治療膠質(zhì)瘤的作用，諸如b-欖香烯、細(xì)辛醚、當(dāng)歸、白藜蘆醇、紫杉醇等，其作用機(jī)制牽扯廣泛。本文綜述b-欖香烯治療腦膠質(zhì)瘤的現(xiàn)狀，為今后科研思路和臨床治療提供新的參考。

關(guān)鍵詞 b-欖香烯 腦膠質(zhì)瘤 中藥

中圖分類號(hào)：R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）19-0070-04

Research progress of β-elemene on glioma

ZHU Wenhao1， ZHAO Wen1， HUANG Qi2， XU Hongzhi3

（1. Department of Anaesthesiology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 3. Department of Neurosurgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Glioma is the most common central nervous system tumor with the annual incidence of 56 cases per 100 000 individuals worldwide. The overall survival are 14.4 months after the current standard treatment. A large number of studies reported domestic and abroad in recent years show that glioma can be treated with the active constituents in traditional Chinese medicine， including β-elemene， β-asarone， angelica sinensis， resveratrol， paclitaxel， and their mechanism of action may involve many aspects. This paper reviews recent study on current situation of β-elemene in the treatment of glioma so as to provide a reference for the idea of scientific research and the clinical treatment in the future.

KEy wORDS β-elemene； glioma； Chinese medicine

膠質(zhì)瘤是人類最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system， CNS）腫瘤，起源于神經(jīng)外胚層細(xì)胞[1-2]。膠質(zhì)瘤具有生長迅速、侵襲性強(qiáng)、手術(shù)后易復(fù)發(fā)、病死率高的特點(diǎn)[3]。目前，膠質(zhì)瘤的主要治療方式包括手術(shù)、化療、放療等手段[4]。手術(shù)是膠質(zhì)瘤治療的首選，術(shù)后聯(lián)合以替莫唑胺（temozolomide， TMZ）為主的藥物化療，但治療效果總體來說仍不能令人滿意。

欖香烯從姜科植物溫郁金（莪術(shù)）中提取，莪術(shù)作為中藥的常用藥物，味辛、苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)，主要功能為行氣破血，消積止痛。用于癥瘕痞塊，瘀血經(jīng)閉，胸痹心痛，食積腫痛[5]。中醫(yī)認(rèn)為腫瘤是由于正氣虛損，邪毒入侵，氣滯、痰結(jié)、毒聚所致，兼有血淤。莪術(shù)可調(diào)和氣機(jī)，兼能活血通經(jīng)，使痰消氣暢，氣血調(diào)和，達(dá)到治療作用。

b-欖香烯是欖香烯3種單體中的主要活性成分[6]，其抗癌譜廣、高效、安全、無毒， 對(duì)肝腎功能無損害， 無骨髓抑制，不但具有直接抗腫瘤的作用，而且還有免疫保護(hù)、與放化療協(xié)同作用，能提高患者的生存質(zhì)量[7]。現(xiàn)就有關(guān)b-欖香烯對(duì)腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展綜述如下。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 直接誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡

b-欖香烯具有直接的腫瘤抑制作用[8]。周洪語等[9]研究了b-欖香烯抗膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，檢測b-欖香烯對(duì)鼠源性C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞及人源性SHC-44膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外增殖抑制效應(yīng)。與對(duì)照組相比，經(jīng)欖香烯處理后大部分膠質(zhì)瘤細(xì)胞出現(xiàn)核固縮、DNA濃縮并向核膜靠攏，核漿比例減小以及胞膜皺縮等早期凋亡形態(tài)學(xué)變化，部分細(xì)胞因DNA斷裂，細(xì)胞核表現(xiàn)為塊狀或點(diǎn)狀，出現(xiàn)凋亡小體；C6細(xì)胞數(shù)量明顯減少，SHC-44細(xì)胞增殖明顯減緩，兩組部分細(xì)胞脫壁死亡，其比例隨欖香烯處理濃度的增加和處理時(shí)間的延長而增加。周洪語等[10]進(jìn)一步研究了欖香烯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)欖香烯作用濃度在80～100 mg/L以內(nèi)大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞形態(tài)均無明顯變化。然而，當(dāng)藥物濃度達(dá)30～40 mg/L，C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖明顯減慢，密度較低，大部分出現(xiàn)邊緣脫壁和細(xì)胞破碎死亡現(xiàn)象[9]。以上結(jié)果提示欖香烯的抗腫瘤增殖作用具有一定的特異性，其對(duì)正常膠質(zhì)細(xì)胞的抑制作用濃度是對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的2倍以上。細(xì)胞凋亡有外源性和內(nèi)源性（線粒體）兩個(gè)主要途徑[11]。兩種途徑都涉及線粒體和Bcl-2家族蛋白。Caspase的激活受各種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，包括促凋亡的Bcl-2家族成員和Fas/Fas配體（Fasl）系統(tǒng)。Fas及其Fas配體（FasL）系統(tǒng)在許多細(xì)胞系的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，并且Fas的刺激導(dǎo)致啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的外源性途徑[12]。徐英輝等[13]報(bào)導(dǎo)下調(diào)Blc-2/Blc-x基因及蛋白表達(dá)可能是欖香烯誘導(dǎo)凋亡、抑制C6細(xì)胞增殖的主要機(jī)制。Zhang等[14]指出b-欖香烯干預(yù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過下調(diào)凋亡抑制（survivin）基因的表達(dá)以及抑制survivin與HBXIP（caspase-9活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑）之間的作用而降低細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)b-欖香烯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制c-myc、hTERT基因