直接抗病毒藥物治療HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌肝移植受者的研究進(jìn)展

朱 倩， 張明媛， ?？∑?/p>

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021

近年來丙型肝炎治療藥物研究進(jìn)展迅速，直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)的問世，使丙型肝炎的治療取得了重大突破。DAA可獲得較IFN更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)、更短的治療時(shí)間和更低的副作用，在全球已廣泛使用，但其應(yīng)用的有效性、安全性以及在特殊領(lǐng)域中的應(yīng)用等問題引起了人們的關(guān)注。自2016年Reig等[1]首次報(bào)道DAA可能導(dǎo)致肝癌早期復(fù)發(fā)率升高以來，關(guān)于DAA是否會(huì)增加肝細(xì)胞癌(HCC)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的問題，存在著巨大爭議。后續(xù)有大量的研究分析關(guān)于HCV相關(guān)HCC患者抗腫瘤治療后(包括外科手術(shù)切除、局部消融、介入治療等)的DAA治療與肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，但針對(duì)肝移植人群的HCC復(fù)發(fā)情況卻鮮有報(bào)道?，F(xiàn)結(jié)合接受肝移植的HCV相關(guān)HCC患者的DAA治療臨床數(shù)據(jù)，試對(duì)DAA治療時(shí)機(jī)和復(fù)發(fā)率問題進(jìn)行綜述。

1 DAA治療時(shí)機(jī)

近年研究表明，HCV相關(guān)HCC患者約占肝癌患者的21%[2]，而肝移植技術(shù)的不斷成熟以及移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的逐步改進(jìn)讓更多HCV相關(guān)HCC患者獲得肝移植機(jī)會(huì)。同時(shí)，DAA的應(yīng)用讓治愈HCV感染取得里程碑式進(jìn)展。而如何結(jié)合兩者治療特點(diǎn)，把握合適的抗病毒治療時(shí)機(jī)，使得更多HCV相關(guān)HCC肝移植患者從DAA治療中獲益仍然是個(gè)值得討論的話題。

1.1 移植前DAA治療優(yōu)勢 首先，移植前DAA治療可防止移植后HCV復(fù)發(fā)，減少移植后并發(fā)癥，提高患者存活率。大量研究表明，移植前存在HCV陽性是影響移植患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。未接受抗HCV治療或治療失敗的患者，在移植后若出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)，可導(dǎo)致肝纖維化快速進(jìn)展，5年移植器官存活率及生存率顯著下降[3-5]。因此，移植前進(jìn)行抗病毒治療及獲得SVR對(duì)改善患者移植預(yù)后意義重大。在一項(xiàng)Ⅱ期開放性試驗(yàn)中，61例伴有代償性或輕度失代償性肝硬化的HCC患者在移植前接受了索磷布韋和利巴韋林治療，而后46例患者進(jìn)行了肝移植，其中43例在移植時(shí)HCV RNA水平低于25 IU/mL，在這43例患者中，有30例(70%)在移植后12周HCV RNA水平低于25 IU/mL，即移植后病毒學(xué)應(yīng)答，10例(23%)復(fù)發(fā)感染。而在此前的一些含有PEG-IFN和利巴韋林的治療方案的研究中，移植后病毒學(xué)應(yīng)答僅為20%～28%，且嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較高，從而表明肝移植前給予索磷布韋和利巴韋林可預(yù)防移植后HCV復(fù)發(fā)感染[6]。

其次，移植前DAA治療可改善患者肝功能及臨床狀態(tài)，降低移植等待過程中的死亡率，增加暫不符合移植條件的HCC患者接受降期治療的耐受力，甚至可將非合并HCC的失代償期肝硬化患者從移植名單中除名。在SOLAR-1及SOLAR-2研究中，接受雷迪帕韋+索磷布韋+利巴韋林治療后，分別有67%和73%的肝硬化患者實(shí)現(xiàn)了終末期肝病模型(MELD)評(píng)分的改善，67%和77%的患者的Child-Pugh評(píng)分得到改善[7-8]。歐洲一項(xiàng)大型研究[9]發(fā)現(xiàn)，有20%(21/103)的失代償期肝硬化患者可能由于臨床狀態(tài)改善而從移植名單中退出。在MELD評(píng)分<16(≤35%)的患者中，退出率較高，而在MELD評(píng)分> 20(≤5%)的患者中，退出率最低。在現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中大多數(shù)患者的MELD評(píng)分均得到改善，但基線MELD評(píng)分較低的患者的臨床獲益更為明顯。同時(shí)，DAA治療12周后，MELD評(píng)分降低≥3分，白蛋白水平提高≥0.5 g/dL是退出移植名單的獨(dú)立動(dòng)態(tài)預(yù)測指標(biāo)。同樣，西班牙的一項(xiàng)前瞻性研究[10]表明，移植前接受DAA治療的122例無HCC的失代償期肝硬化患者中，有29例(24%)因病情好轉(zhuǎn)而退出移植名單，其中基線MELD評(píng)分>20的患者未退出。

最后，移植術(shù)后需同時(shí)行免疫抑制劑等藥物治療，若能在移植前行DAA治療并獲得SVR，可避免術(shù)后復(fù)雜用藥導(dǎo)致藥物相互作用的可能。

1.2 移植后DAA治療優(yōu)勢 部分研究指出，移植后行DAA治療也存在一定優(yōu)勢，其中最受關(guān)注的是其相對(duì)較高的SVR率。Beste等[11]回顧性分析了17 487例患者經(jīng)DAA治療后的情況，研究表明，相比于未合并HCC的患者，合并HCC的患者具有更低的SVR率(分別為91%、74%)，而原有HCC患者經(jīng)肝移植術(shù)清除腫瘤后，DAA治療可獲得更高的SVR率(94%)。同樣，Prenner等[12]對(duì)421例接受DAA治療的患者作回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，無HCC的患者治療失敗(不能達(dá)到SVR)率為12%，而伴HCC的患者治療失敗率更高(21%)(P=0.009)，同時(shí)，多因素回歸分析顯示，開始治療時(shí)合并活動(dòng)性HCC與DAA治療失敗顯著相關(guān)。后續(xù)更多小樣本研究也得出相似結(jié)論。

其次，對(duì)于肝移植供體資源缺乏的地區(qū)，可以利用抗HCV陽性器官作為供肝。移植后行DAA治療可提高抗HCV陽性器官的利用率，使這部分患者優(yōu)先獲得移植機(jī)會(huì)，減少等待時(shí)間[13]。2017年國際肝移植學(xué)會(huì)[14]指出，對(duì)于HCV RNA陰性受體，若接受抗HCV陽性但HCV RNA陰性的供體，如術(shù)后外周血HCV RNA陽轉(zhuǎn)，建議盡早行抗病毒治療，抗病毒治療前應(yīng)重新檢測HCV基因型以指導(dǎo)移植后抗病毒方案。若接受HCV RNA陽性供體，推薦術(shù)后早期行抗病毒治療，但其發(fā)生嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。

1.3 目前國內(nèi)、國際共識(shí)及指南推薦意見 由于DAA上市時(shí)間尚短，臨床數(shù)據(jù)積累不足，關(guān)于丙型肝炎肝癌移植患者的DAA治療時(shí)機(jī)，目前仍無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。近年來國內(nèi)、國際相關(guān)共識(shí)、指南推薦意見如下。國際肝移植學(xué)會(huì)《關(guān)于肝移植候選人中丙型肝炎管理的共識(shí)聲明(2017年)》[14]推薦移植等待名單中的HCV相關(guān)代償期肝硬化合并肝癌患者可術(shù)前行抗病毒治療，對(duì)于HCV相關(guān)失代償期肝硬化合并肝癌患者，若在短時(shí)間內(nèi)(3～6個(gè)月)不能接受肝移植，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。反之，則建議將抗病毒治療推遲到移植術(shù)后。歐洲肝病學(xué)會(huì)《關(guān)于治療丙型肝炎的建議(2018年)》[15]則指出，HCV相關(guān)HCC患者，若無合并肝硬化或尚處于代償期肝硬化，移植前行抗病毒治療可減少移植后HCV復(fù)發(fā)感染及移植后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而移植后行抗病毒治療獲得SVR的可能性更高。美國胃腸病學(xué)會(huì)的《DAA治療慢性丙型肝炎與肝癌臨床實(shí)踐(2019)》[13]指出，活動(dòng)性HCC的存在與DAA SVR率的下降相關(guān)，但相關(guān)性較小。接受肝移植的HCC患者的DAA治療時(shí)機(jī)應(yīng)綜合考慮中位等待時(shí)間，HCV陽性器官的利用以及肝功能異常的程度?！吨袊伟└我浦才R床實(shí)踐指南(2018年)》[16]指出，對(duì)于HCV RNA升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預(yù)防移植后HCV復(fù)發(fā)的最好方法。所有肝癌肝移植受者在移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)均應(yīng)在患者狀態(tài)穩(wěn)定后盡早采用DAA治療，以期獲得SVR，阻止肝硬化進(jìn)展并降低肝癌復(fù)發(fā)率。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《丙型肝炎防治指南(2019年)》[17]建議等待肝移植且MELD評(píng)分<18～20分患者應(yīng)在移植前盡快開始治療，并在移植前完成全部治療療程。治療后進(jìn)一步評(píng)估獲得SVR后的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從移植等待名單中退出。MELD評(píng)分≥18～20分患者應(yīng)首先進(jìn)行肝移植，移植后再進(jìn)行抗HCV治療，但是，如果等待時(shí)間超過6個(gè)月，可根據(jù)具體情況在移植前進(jìn)行抗HCV治療。

2 DAA治療與移植后肝癌復(fù)發(fā)

DAA治療與丙型肝炎肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，近年來受到廣泛關(guān)注，關(guān)于丙型肝炎肝癌根治術(shù)后(如外科手術(shù)切除、局部消融、肝移植等)與DAA治療相關(guān)研究陸續(xù)發(fā)表，而目前有關(guān)各個(gè)治療手段的單獨(dú)數(shù)據(jù)卻甚少，尤其是肝移植。本文將各個(gè)研究中肝移植治療相關(guān)臨床數(shù)據(jù)總結(jié)歸納如下(表1)。Yang等[18]在一項(xiàng)回顧性研究中納入了81例接受肝移植的HCV相關(guān)HCC患者，其中18例患者接受了移植前DAA治療。接受移植前DAA治療患者的HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(5/18，27.8%)與未接受DAA治療的患者(6/63，9.5%)相比，呈現(xiàn)更高趨勢，且在DAA治療組復(fù)發(fā)的5例患者中均觀察到腫瘤肝外轉(zhuǎn)移。因樣本量過小，此結(jié)果尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，但仍引起了激烈討論。但隨后Donato等[27]納入了35例接受了移植前DAA治療的HCC患者，在移植術(shù)后20個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，HCC復(fù)發(fā)率僅為8.5%(3/35)，因此提出移植前行DAA治療不會(huì)增加術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，2項(xiàng)研究之間的結(jié)果差異可能來源于更大的樣本量(35 vs 18)及更高的SVR率(94% vs 50%)。而同年，法國一項(xiàng)多中心前瞻性研究[19]得出不同結(jié)論，他們在ANRS CO23(CUPILT)隊(duì)列中，分析了314例在移植后接受DAA治療的HCV相關(guān)HCC肝移植受者，其12周SVR率為96.8%。肝移植后中位隨訪時(shí)間為70.3個(gè)月，共觀察到7例HCC復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率僅為2.2%。結(jié)果表明肝移植患者DAA治療后HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

此后相繼有文獻(xiàn)提示無充分證據(jù)表明在DAA治療的HCV相關(guān)HCC肝移植受者中HCC復(fù)發(fā)率升高。Zanetto等[20]納入了46例待肝移植的HCV相關(guān)HCC患者，分為2組，23例接受DAA治療的患者和23例對(duì)照者，中位隨訪時(shí)間分別為10個(gè)月和7個(gè)月，隨訪期間，有12.5%DAA治療的患者和8.3%的對(duì)照患者出現(xiàn)了HCC復(fù)發(fā)(P=0.60)。Zanaga等[21]和Bielen等[22]分別納入36例和22例接受DAA治療的HCV相關(guān)HCC肝移植受者，在兩項(xiàng)研究的隨訪中均未觀察到HCC復(fù)發(fā)病例。Emamaullee等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，在2年的隨訪中，應(yīng)用DAA治療后，移植前達(dá)到 SVR的患者HCC復(fù)發(fā)率為23.1%(3/13)，移植后達(dá)到 SVR患者的HCC復(fù)發(fā)率為17.7%(2/12)，兩者無顯著差異，且兩者的1年無復(fù)發(fā)生存率均為100%。Jain等[24]納入47例行肝移植的HCV相關(guān)HCC患者，包括27例接受DAA治療者和20例對(duì)照者。移植后隨訪時(shí)間分別為(50.5±25.4)個(gè)月和(71.2±23.8)個(gè)月。未獲得SVR(A1組)、獲得SVR(A2組)、未治療的患者(B組)的HCC復(fù)發(fā)率分別為60%(3/5)、0(0/20)、5%(1/20) (P=0.003 8)，而3組的4年無復(fù)發(fā)生存率為：A1組80%、60%、40%、40% vs A2組100%、100%、100%、100% vs B組94.1%、94.1%、94.1%、94.1%(P<0.000 1)。提示應(yīng)用DAA治療并獲得SVR可降低患者HCC復(fù)發(fā)率，提高無復(fù)發(fā)生存率。Gorgen等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性多中心研究，該研究納入875例HCV相關(guān)HCC肝移植受者，分為移植前DAA組(121例)、移植前IFN組(112例)、移植后DAA組(395例)、移植后IFN組(105例)、未抗病毒治療組(142例)。中位隨訪時(shí)間分別為2.1、2.9、4.5、7.8、2.7年，分析結(jié)果顯示移植前DAA組、移植前IFN組、未治療組HCC復(fù)發(fā)率分別為 6.6%、15.2%和28.2%(P<0.001)；5年無復(fù)發(fā)生存率分別為93.4%、84.8%和73.9%(P<0.001)；移植后DAA組、移植后IFN組和未治療組的HCC復(fù)發(fā)率分別為6.3%、11.4%和28.2%。經(jīng)過多變量回歸分析提示，無論是在移植前或移植后，應(yīng)用DAA治療可以減少HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

以上現(xiàn)有研究多為基于小樣本的綜合性、回顧性研究，缺乏針對(duì)移植治療人群的獨(dú)立研究，同時(shí)存在隨訪時(shí)間短、基線特征不匹配、缺乏對(duì)照組、治療時(shí)間點(diǎn)不同等諸多問題，證據(jù)強(qiáng)度不足，尚不能得出DAA治療與HCV相關(guān)HCC肝移植受者HCC復(fù)發(fā)率升高有關(guān)的結(jié)論，未來仍需要更多大樣本、設(shè)計(jì)更加完善的研究進(jìn)一步明確DAA治療與移植后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)系。

3 總結(jié)和展望

慢性HCV感染導(dǎo)致HCC患者增多，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生HCC的患者，肝移植無疑成為清除腫瘤的重要手段之一。但清除腫瘤并不是HCV相關(guān)HCC患者的治療終點(diǎn)，移植后仍然面臨HCV復(fù)發(fā)、肝纖維化加速甚至肝癌再復(fù)發(fā)等問題。毋庸置疑，DAA的問世及廣泛應(yīng)用為HCV感染者帶來了極高的病毒清除率，為治愈丙型肝炎做出了歷史性的貢獻(xiàn)，同時(shí)也為預(yù)防或解決移植后遺留的上述問題提供了可行的方案。而DAA在丙型肝炎肝癌移植人群中應(yīng)用的時(shí)間尚短，臨床數(shù)據(jù)累積有限，諸多問題尚未得到確切的回答。目前的證據(jù)表明，DAA治療可以減少HCV相關(guān)HCC肝移植受者的HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于治療時(shí)機(jī)的選擇，現(xiàn)有研究、共識(shí)、指南更傾向于綜合考慮肝功能、移植等待時(shí)間、HCV陽性器官的利用等多方面因素，對(duì)于肝功能尚可、等待時(shí)間較長的患者，可于移植前行DAA治療。反之，可酌情將DAA治療推遲至移植術(shù)后。但若等待移植時(shí)間不足以完成整個(gè)DAA治療療程，是否還應(yīng)在移植前開始DAA治療，仍有待進(jìn)一步探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：?？∑鎸?duì)研究的思路及設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；張明媛參與了研究數(shù)據(jù)的獲取和解釋過程；朱倩負(fù)責(zé)起草及修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。

表1 HCV相關(guān)HCC的肝移植受者接受DAA治療后HCC復(fù)發(fā)率