甲氨蝶呤聯(lián)合枸櫞酸托法替布片治療4種中醫(yī)證型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效比較

劉禹全 呂新亮

【摘 要】目的：對(duì)甲氨蝶呤聯(lián)合枸櫞酸托法替布片治療4種中醫(yī)證型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效進(jìn)行比較。方法：選取100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，分別為風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、肝腎不足證各25例。均給予甲氨蝶呤片聯(lián)合枸櫞酸托法替布片口服治療。4組療程均為12周。觀察4組患者中醫(yī)證候療效，以及治療前后中醫(yī)證候積分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）以及28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度（DAS28）有效應(yīng)答率。結(jié)果：治療后，4組中醫(yī)證候積分、ESR、hs-CRP、抗CCP抗體較治療前均有改善（P < 0.05）;且風(fēng)濕痹阻證組、寒濕痹阻證組、濕熱痹阻證組的中醫(yī)證候療效、中醫(yī)證候積分、抗CCP抗體、DAS28有效應(yīng)答率均明顯高于肝腎不足證組（P < 0.05）。結(jié)論：甲氨蝶呤聯(lián)合枸櫞酸托法替布片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證療效優(yōu)于肝腎不足證。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)分型;甲氨蝶呤;枸櫞酸托法替布片;臨床療效

Comparison of Clinical Efficacy of Methotrexate Combined with Tofatib Citrate in the Treatment of Four TCM Syndrome Types of Rheumatoid Arthritis

LIU Yu-quan，LYU Xin-liang

【ABSTRACT】Objective：To compare the clinical efficacy of methotrexate combined with tofatib citrate in the treatment of four TCM syndrome types of rheumatoid arthritis.Methods：One hundred patients with rheumatoid arthritis were selected，including 25 cases of rheumatism obstruction syndrome，25 cases of cold damp obstruction syndrome，25 cases of damp heat obstruction syndrome and 25 cases of liver and kidney deficiency syndrome.All patients were treated with methotrexate tablets combined with tofatib citrate tablets.The course of treatment for the four groups was 12 weeks.Observe the curative effect of TCM syndrome of the four groups，and the effective response rates of TCM syndrome score，erythrocyte sedimentation rate（ESR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），anti cyclic citrullinated peptide antibody（anti-CCP antibody）and disease activity of 28 joints（DAS28）before and after treatment.Results：After treatment，TCM syndrome scores，ESR，hs-CRP and anti-CCP antibody in the four groups were improved compared with those before treatment（P < 0.05）;the TCM syndrome efficacy，TCM syndrome score，anti-CCP antibody，and DAS28 effective response rate of the rheumatism syndrome group，the cold damp syndrome group and damp heat syndrome group were significantly higher than those of the liver and kidney deficiency syndrome group（P < 0.05）.Conclusion：The curative effect of methotrexate combined with tofatib citrate in the treatment of rheumatoid arthritis with rheumatism obstruction syndrome，cold dampness obstruction syndrome and damp heat obstruction syndrome is better than that with liver and kidney deficiency syndrome.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;TCM classification;methotrexate;tofatib citrate tablets;clinical efficacy

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）主要表現(xiàn)為以雙手、腕、膝、距小腿和足關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對(duì)稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎[1]。RA在各年齡中皆可發(fā)病，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增高，其中50歲以上的女性發(fā)病率較高，我國(guó)為0.3%～0.6%[2]。早期干預(yù)對(duì)RA患者的預(yù)后有積極作用，如果沒(méi)有得到有效、規(guī)范的治療，幾乎所有的患者都會(huì)有不同程度的關(guān)節(jié)功能喪失，甚至失去自理能力，帶來(lái)嚴(yán)重的問(wèn)題。因此，有學(xué)者將其描述為“5D”，即不適、抑郁、殘疾、死亡和花費(fèi)錢財(cái)[3]。

RA的治療是多方面的，藥物治療的目的在于減輕癥狀，控制病情發(fā)展，盡可能保持受累關(guān)節(jié)的功能，減少關(guān)節(jié)破壞以達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間的臨床緩解。西醫(yī)學(xué)治療RA主要采用非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑、血漿置換或免疫吸附等。中醫(yī)治療RA依據(jù)辨證論治的原則，通過(guò)辨病結(jié)合辨證的方法，采用中藥口服聯(lián)合外用，多種途徑實(shí)現(xiàn)個(gè)體化和整體化相結(jié)合以提高臨床療效[4]。本文觀察甲氨蝶呤聯(lián)合枸櫞酸托法替布片治療4種中醫(yī)證型RA的臨床療效，希望探尋是否存在差異，以及更加優(yōu)勢(shì)的患者群體，從而能夠更好地把握效益風(fēng)險(xiǎn)比。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年10月至2021年3月在內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科就診的門診及住院RA患者100例，分別為風(fēng)濕痹阻證組、寒濕痹阻證組、濕熱痹阻證組以及肝腎不足證組，每組25例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》痹病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)按照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》標(biāo)準(zhǔn)，選取風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、肝腎不足證4個(gè)證型[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～65歲;③28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28評(píng)分）≥2.6分;④對(duì)甲氨蝶呤片及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制性生物制劑反應(yīng)不足;⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)伴有其他自身免疫疾病者;②肝、腎功能異常，嚴(yán)重其他系統(tǒng)病變者;③嚴(yán)重感染、活動(dòng)性結(jié)核等病變者;④妊娠及哺乳期婦女。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) ①失訪者;②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③出現(xiàn)患有其他疾病需要治療者;④不遵醫(yī)囑者。

2 方 法

2.1 治療方法 4組患者均口服枸櫞酸托法替布片（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)DW4057，規(guī)格5 mg），每次5 mg，每日2次;既往單獨(dú)、聯(lián)合其他藥物使用甲氨蝶呤片3個(gè)月以上仍效果不佳者，按照公斤體重計(jì)算0.3 mg·kg-1口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號(hào)190608，規(guī)格2.5 mg），每周1次的治療方案。4組療程均為12周。

2.2 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：將患者的主要關(guān)節(jié)癥狀（關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、晨僵）按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0，1，2，3分;疼痛夜甚按有無(wú)分別計(jì)1，0分;舌質(zhì)按照正常、暗紅分別計(jì)0，1分。最后計(jì)算總分（主要關(guān)節(jié)癥狀積分 + 疼痛夜間癥狀積分 + 舌質(zhì)積分）[5]。②紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎性指標(biāo)，以及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）。③DAS28有效應(yīng)答率[7]。④中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)比較[8]。

2.3 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)證候積分減少70%～< 95%。有效：中醫(yī)證候積分減少30%～< 70%。無(wú)效：中醫(yī)證候積分減少< 30%。

2.4 DAS28有效應(yīng)答率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）DAS28評(píng)分[7]，以治療前后DAS28評(píng)分減少值進(jìn)行評(píng)估[8]。DAS28評(píng)分 ≤ 2.6分，較治療前評(píng)分降低 > 1.2分為對(duì)治療反應(yīng)好;DAS28評(píng)分 > 2.6～3.7分，較治療前評(píng)分降低0.6～1.2分為對(duì)治療反應(yīng)中等;DAS28評(píng)分 > 3.7分，較治療前評(píng)分降低 < 0.6分為對(duì)治療無(wú)反應(yīng)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 4組患者一般資料比較 入組的100例RA患者中，脫落4例（2例失訪，2例更換藥物），96例完成臨床研究，其中男24例，女72例，男女比例1∶3;年齡18～65歲;病程0.5～18年。4組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

3.2 4組患者中醫(yī)證候療效比較 風(fēng)濕痹阻證組、寒濕痹阻證組、濕熱痹阻證組中醫(yī)證候療效優(yōu)于肝腎不足證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 4組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療6周、12周后，4組患者中醫(yī)證候積分均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;且風(fēng)濕痹阻證組、寒濕痹阻證組、濕熱痹阻證組中醫(yī)證候積分優(yōu)于肝腎不足證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3.4 4組患者治療前后ESR、CRP、抗CCP抗體比較 治療6周、12周后，4組ESR、CRP、抗CCP抗體較治療前均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療12周后，風(fēng)濕痹阻證組、寒濕痹阻證組、濕熱痹阻證組抗CCP抗體降低優(yōu)于肝腎不足證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表4。

3.5 4組患者DAS28有效應(yīng)答率比較 治療12周后，風(fēng)濕痹阻證組、寒濕痹阻證組、濕熱痹阻證組DAS28有效應(yīng)答率高于肝腎不足證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表5。

3.6 不良反應(yīng) 試驗(yàn)過(guò)程中，4組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討 論

《黃帝內(nèi)經(jīng)》所論述的痹證，如“行痹”“痛痹”“著痹”等，均是以關(guān)節(jié)痛為主要表現(xiàn)的病證，近代焦樹(shù)德提出了“尪痹”，取其關(guān)節(jié)腫大變形、骨質(zhì)受損不能自主活動(dòng)，與RA的關(guān)節(jié)表現(xiàn)極其相似，因此，現(xiàn)代中醫(yī)以“尪痹”作為RA的中醫(yī)診斷病名[9]?！端貑?wèn)·痹論篇》指出：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹。”[10]《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“邪之所湊，其氣必虛?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣虛弱是發(fā)病的內(nèi)在因素，加之外感邪氣，互為因果，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生，進(jìn)而影響功能活動(dòng)甚至其他臟腑病變。

在RA病程的不同階段，治療的側(cè)重點(diǎn)有所不同。部分西醫(yī)學(xué)者將RA的病程劃分為明確診斷RA前、確診RA、晚期RA和難治性RA幾個(gè)時(shí)期進(jìn)行分述，這種分期、分層治療與中醫(yī)的辨證論治有異曲同工之妙。

辨證論治優(yōu)點(diǎn)在于不論病情如何復(fù)雜，都可依據(jù)其證候表現(xiàn)，運(yùn)用四診八綱等方法分析，進(jìn)而提出相應(yīng)的治療措施。中醫(yī)依托其獨(dú)特的辨證理論體系及天然的藥材，臨床患者依從性較好，在RA的臨床治療中具有一定的優(yōu)勢(shì)，有一套完整理論及體系，并提升了臨床療效[11]。

RA患者的體質(zhì)強(qiáng)弱不同，稟賦各異，在提升療效方面，辨病是基礎(chǔ)，結(jié)合“三因制宜”原則，通過(guò)分證論治精準(zhǔn)治療[12]。因此，中醫(yī)辨證分型協(xié)同RA西醫(yī)臨床用藥更加具有針對(duì)性，更能體現(xiàn)個(gè)體化治療，從而發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，不斷推出治療RA的藥物進(jìn)行個(gè)體化選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合枸櫞酸托法替布片治療RA療效確切，有部分患者在服用藥物第2天關(guān)節(jié)疼痛癥狀便有明顯改善?？傮w而言，RA風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證臨床療效優(yōu)于肝腎不足證，可能與肝腎不足證RA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞及正氣虧虛嚴(yán)重有關(guān)。這也啟發(fā)我們?cè)谥委烺A過(guò)程中可以依據(jù)“因人制宜”的原則，在祛除邪氣的同時(shí)應(yīng)注重扶助正氣為本。由此可以說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合在臨床治療過(guò)程中藥物選擇上的優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)辨證分型靈活地針對(duì)證候特點(diǎn)判斷用藥，甚至可以依據(jù)不同患者的特點(diǎn)個(gè)性化治療。以上的觀察結(jié)果也有待增加樣本數(shù)量及延長(zhǎng)時(shí)間以進(jìn)一步研究。治療上的變化會(huì)使我們能夠更加合理地利用現(xiàn)有的治療手段，從而改善RA的結(jié)局。也期待肝腎不足證RA患者臨床深度緩解的中西醫(yī)結(jié)合方案?！额愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》將RA分為8個(gè)證型，本研究選取了其中的4個(gè)證型，其他證型也有待于進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2021-05-15;修回日期：2021-06-25

作者單位：內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

通信作者：呂新亮 內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市新城區(qū)健康街11號(hào)，Lxl230081@sina.com