大黃蟄蟲丸聯(lián)合血府逐瘀湯加減防治下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥介入術(shù)后再狹窄的臨床研究

呂勃川，董延龍，葛明，邵兵，侯繼野*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.齊齊哈爾建華醫(yī)院，黑龍江齊齊哈爾 161000）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（Arteriosclerosis obliterans，ASO）是除冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈外最為常見的外周動(dòng)脈疾?。≒eriPheral arterial disease，PAD），由多種危險(xiǎn)因素共同作用引起下肢動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化病變，繼發(fā)血管管腔狹窄或阻塞所致的慢性動(dòng)脈閉塞性疾病。隨著血管內(nèi)粥樣硬化斑塊的增大，甚至出現(xiàn)管腔完全閉塞，造成嚴(yán)重肢體缺血（Critical limb ischemia，CLI）。ASO 作為一種全身性動(dòng)脈硬化疾病的局部表現(xiàn)，其形成原因復(fù)雜，治療難度較大，具有預(yù)后差，致殘率及病死率高等特點(diǎn)，已成為世界范圍內(nèi)威脅人類健康的主要疾病之一。根據(jù)臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)，本病好發(fā)于中老年人。大部分患者早期沒有間歇性跛行等典型的肢體缺血癥狀，僅有下肢輕度發(fā)涼、乏力、麻木等癥狀，下肢ASO 的主要癥狀為怕冷、間歇性跛行、甚至靜息痛、嚴(yán)重的可出現(xiàn)肢體壞疽。1953年塞爾丁格發(fā)明了經(jīng)皮血管穿刺，拉開了現(xiàn)代血管腔內(nèi)介入治療的序幕。隨著腔內(nèi)裝置的不斷完善和創(chuàng)新，腔內(nèi)介入技術(shù)也取得了快速發(fā)展。下肢動(dòng)脈腔內(nèi)介入治療已從單純的球囊擴(kuò)張發(fā)展到支架植入、機(jī)械減容等治療方法。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，材料的不斷更新，手術(shù)創(chuàng)傷逐漸減小，手術(shù)適應(yīng)證已經(jīng)逐漸擴(kuò)大，但是介入術(shù)后動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄，仍是血管外科醫(yī)生需要努力攻克的難題及熱點(diǎn)問題。支架內(nèi)再狹窄［1］（in－stent restenosis，ISR）是指外周動(dòng)脈支架植入后造影顯示血管內(nèi)徑再狹窄≥50%，內(nèi)徑狹窄1%～49%為輕度狹窄，50%～74%為中度狹窄，75%～99%為重度狹窄，100%為閉塞。本研究觀察大黃蟄蟲丸對(duì)ASO 患者ISR 的療效，并探討其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年8月—2020年6月齊齊哈爾建華醫(yī)院介入血管科收治的ASO 患者60例，支架植入術(shù)后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為大黃蟄蟲丸治療組和基礎(chǔ)治療對(duì)照組，每組30 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究通過本院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：2019012）。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30年齡（歲）65.2±4.3 66.4±4.1性別（男/女）23/7 24/6病變長度（mm）115.7±46.3 114.9±44.7置入支架數(shù)量（個(gè)）1.9±0.5 1.9±0.4

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》［2］，通過病史詢問、體格檢查和相關(guān)特殊檢查相互結(jié)合。主要體征有肢端皮溫下降、皮膚光亮變薄、汗毛脫失等營養(yǎng)障礙的表現(xiàn)，足背和脛后動(dòng)脈可以出現(xiàn)搏動(dòng)減弱，重者可以消失。在首次診斷下肢ASO 時(shí)應(yīng)結(jié)合下肢動(dòng)脈彩色多普勒超聲及CTA等檢查。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》［2］中有關(guān)中醫(yī)脫疽寒凝血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)。肢體明顯發(fā)涼、冰冷、呈蒼白色，步履不利，間歇性跛行、多走疼痛加重，小腿酸脹，休息減輕。舌淡，苔薄白，脈沉遲。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合ASO 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45 ～75歲，性別不限；③踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI），0.4 ＜ABI ＜0.8；④簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重的心、腦血管疾病及肝腎功能不全；②凝血機(jī)制異常；③血管轉(zhuǎn)流等外科治療史；④患者依從性差，未能配合完成治療。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)

①治療過程中患者要求退出；②治療過程中不配合治療；③治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.6 治療方法

所有患者CTA 檢查證實(shí)病變段后，均采用介入治療，11 例行順行穿刺，其余49 例行逆穿。采用對(duì)側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入5F 泰爾茂鞘管，應(yīng)用導(dǎo)絲導(dǎo)管技術(shù)更換置入6FCOOK 翻山鞘，應(yīng)用導(dǎo)絲導(dǎo)管通過閉塞段，造影證明為真腔。固定導(dǎo)絲送入波科或者雅培球囊進(jìn)行擴(kuò)張，再置入EV3 支架，球囊后擴(kuò)，支架及位置形態(tài)良好，術(shù)畢。

1.6.1 對(duì)照組

拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：J20080078）100 mg，每日1 次，口服；氯吡格雷（賽諾菲有限公司，批號(hào)：H20080268）75 mg，每日1 次，口服；阿托伐他汀鈣（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H19990258）10 mg，每日1 次，口服，所有藥物均服用6個(gè)月。

1.6.2 治療組

治療組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上，服用大黃蟄蟲丸（北京同仁堂，批號(hào)：Z11020002）3 g，每日2 次，口服，服藥6 個(gè)月。血府逐瘀湯加減，組方：桃仁20 g，紅花15 g，赤芍15 g，川芎15 g，當(dāng)歸15 g，生地黃15 g，柴胡15 g，枳殼15 g，桔梗10 g，川牛膝10 g，甘草10 g。疼痛明顯者加乳香15 g，沒藥15 g；伴有心神不安者加遠(yuǎn)志15 g，夜交藤15 g。水煎2次，取汁300 mL，每日1劑，分早晚2 次，空腹溫服。15 d 為1 個(gè)療程，用藥2 個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 踝肱指數(shù)（ABI）

ABI 的測(cè)定是最基本的無損傷血管檢查方法，易操作、可重復(fù)，可以初步評(píng)估動(dòng)脈阻塞和肢體缺血程度。計(jì)算方法是踝部動(dòng)脈（脛后動(dòng)脈或足背動(dòng)脈）收縮壓與同側(cè)上肢收縮壓的比值。應(yīng)用深圳華聲醫(yī)療技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的彩色超聲診斷系統(tǒng)（型號(hào)：Piloter S）。

1.7.2 凝血功能、血脂檢查

應(yīng)用CA1500 全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)；廣州東唐電子科技有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀器DP－180檢測(cè)TC、TG、LDL－C、HDL－C血脂指標(biāo)。

1.7.3 支架通暢率和支架再狹窄情況

應(yīng)用深圳華聲醫(yī)療技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的彩色超聲診斷系統(tǒng)（型號(hào)：Piloter S）進(jìn)行檢測(cè)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件，計(jì)量資料以±s表示，兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 踝肱指數(shù)（ABI）比較

兩組術(shù)前ABI 比較，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；術(shù)后與本組術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)前和術(shù)后ABI比較（±s）

表2 兩組患者術(shù)前和術(shù)后ABI比較（±s）

注：與術(shù)前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組比較，#P ＜0.05。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30術(shù)前0.66±0.22 0.68±0.26術(shù)后0.75±0.23*0.81±0.25*#

2.2 血脂水平比較

與本組術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)前和術(shù)后TC、TG、LDL－C、HDL－C比較（±s）

表3 兩組患者術(shù)前和術(shù)后TC、TG、LDL－C、HDL－C比較（±s）

注：與術(shù)前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組比較，#P ＜0.05。

組別例數(shù)對(duì)照組30治療組HDL－C（mmol/L）1.25±0.34 1.31±0.36*1.26±0.38 1.43±0.35*#30時(shí)間術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后TC（mmol/L）4.87±1.43 3.63±1.21*4.91±1.46 3.41±1.29*#TG（mmol/L）1.93±0.67 1.61±0.59*1.96±0.64 1.49±0.57*#LDL－C（mmol/L）3.15±0.73 2.05±0.67*3.18±0.69 1.91±0.66*#

2.3 支架再狹窄的情況比較

兩組支架術(shù)后再狹窄情況比較，術(shù)后6 個(gè)月重度狹窄患者的比例有降低趨勢(shì)（13.3% vs 20.0%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者6個(gè)月支架再狹窄的情況的比較［例（%）］

2.4 凝血功能的比較

與本組術(shù)前比較，F(xiàn)IB 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。D－二聚體水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者術(shù)前和術(shù)后凝血功能比較（±s）

表5 兩組患者術(shù)前和術(shù)后凝血功能比較（±s）

注：與術(shù)前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組比較，#P ＜0.05。

組別例數(shù)對(duì)照組30治療組D－二聚體（mg/L）0.53±0.17 0.54±0.22 0.54±0.32 0.53±0.28 30時(shí)間術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后FIB（g/L）3.42±0.52 2.52±0.61*3.38±0.61 2.32±0.57*#

3 討論

血管的腔內(nèi)治療包括經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（Percutaneous transluminal angio－Plasty，PTA）、血管成形及支架植入術(shù)（Percutaneous transluminal angioPlasty and stenting，PTAS）、經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊切除術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)藥涂球囊擴(kuò)張術(shù)等，具有微創(chuàng)、損傷小、恢復(fù)快、療效確切、重復(fù)操作率高等優(yōu)點(diǎn)，療效顯著［3－7］，為不能耐受開放手術(shù)的患者帶來福音，被廣大患者所認(rèn)可。目前對(duì)主動(dòng)脈－髂動(dòng)脈和股－腘動(dòng)脈的TASC A－C 病變推薦采用腔內(nèi)介入治療［8］，對(duì)于有開放手術(shù)禁忌證的TASC－D 級(jí)病變也可選擇腔內(nèi)治療［9］。文獻(xiàn)報(bào)道下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后隨著時(shí)間的推移，約40% ～60%發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（in－stent restenosis，ISR），嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量及療效，如何有效預(yù)防再狹窄的發(fā)生成為現(xiàn)今熱點(diǎn)的問題，其主要的發(fā)生機(jī)制為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血栓形成，平滑肌細(xì)胞增生，血管彈力的回縮等。次要危險(xiǎn)因素與高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、服藥依從性等密切相關(guān)［10］。目前臨床上常應(yīng)用抗凝、抗血小板聚集、降脂等藥物治療預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生［11－12］。

中醫(yī)學(xué)并無“下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥”病名，根據(jù)其主要的臨床表現(xiàn)于歸屬于“脫疽”“血瘀”等范疇［12］。陳實(shí)功在《外科正宗》中專篇記載“脫疽論”，并從病因病機(jī)、辨證論治等方面綜合性的闡明本病，繼此之后歷代醫(yī)家使用該病名并延續(xù)至今。以西醫(yī)為主，中醫(yī)為輔，應(yīng)用中醫(yī)中藥聯(lián)合抗血小板等藥物治療ISR 療效確切，已逐漸成為該病首選的治療途徑［13－14］。血府逐瘀湯首見于《醫(yī)林改錯(cuò)》，方中以桃紅四物湯活血化瘀、養(yǎng)血活血，以免化瘀過大而傷正；四逆散疏理肝氣，使氣行則血行；牛膝引瘀血下行而通利血脈，改善下肢供血；諸藥相合，構(gòu)成理氣活血之劑，以活血化瘀而不傷正、疏肝理氣而不耗氣為特點(diǎn)，達(dá)到活血化瘀、祛瘀止痛的功效。現(xiàn)有研究已證實(shí)本方能夠舒張血管、增加各器官血液流量、調(diào)控血脂、改善動(dòng)脈粥樣硬化、抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、防止血小板聚集及預(yù)防血栓形成等作用［15］。作為活血化瘀的經(jīng)典方劑，已被廣泛應(yīng)用于治療不同系統(tǒng)疾?。?6－19］，近年來在血管相關(guān)疾病的保護(hù)作用備受關(guān)注。

大黃蟄蟲丸出自漢張仲景著《金匱要略·血痹虛勞病脈癥并治第六》中，本條因虛致瘀，瘀久成勞，瘀血不去，新血不生，肌膚失養(yǎng)，故治宜祛瘀生新。方中大黃、蟄蟲、水蛭、桃仁、虻蟲、干漆、蠐螬活血搜絡(luò)化瘀，地黃、芍藥養(yǎng)血潤燥，杏仁理氣潤腸，黃芩清解郁熱，甘草白蜜益氣和中。諸藥相合，為久病血瘀之緩劑。因其潤以滋干，攻中寓補(bǔ)，峻劑丸服，意在緩攻，達(dá)到扶正不留瘀，祛邪不傷正的作用，為緩中補(bǔ)虛、扶正祛瘀之方。

大黃蟄蟲丸中大量應(yīng)用蟲類藥物，其主藥蟄蟲、水蛭等具有破血逐癖、搜剔走竄，消癥瘕、通血脈，破而不峻、能和能行的特性。蟄蟲在《本草分經(jīng)》有言：“咸，寒。有毒，而能搜剔血積。”《本草經(jīng)疏》曰：“夫血者，身中之陰也……血若凝滯則絡(luò)不通……而蟄蟲咸寒入血軟堅(jiān)……主心腹血積”。其成分土鱉蟲多肽，可以顯著降低家兔血液黏度，從而抑制血小板聚集，可以達(dá)到抗血栓作用。虻蟲在《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“其能破血積……通利血脈?！?。劉完素言：“虻以飲血而用治血……主一切血結(jié)為病”，并認(rèn)為大黃蟄蟲丸中以咸而用之，攻破惡血之效，用之得當(dāng)，祛邪反正?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究同時(shí)，虻蟲含有大量抗凝成分，可以影響出血時(shí)間、血液黏度及血液流變學(xué)。此外虻蟲提取物能促使纖維蛋白溶解，楊星勇等［20］證實(shí)了虻蟲提取物通過水解纖維蛋白起到抗血栓作用。水蛭味咸苦，善于攻破惡血，而通經(jīng)絡(luò)。《本草經(jīng)疏》言：“水蛭其性又遲緩善入……入則堅(jiān)積易破”?，F(xiàn)代研究同時(shí)證實(shí)水蛭唾液腺中，含多種具有一定的抗栓及部分溶栓功能抗凝成分，其中水蛭乙醇部分提取物可以減輕血腫。水蛭也可以降血脂，朱正光等［21］研究證實(shí)水蛭的其非醇溶成分通過水解FIB，從而起到溶栓作用。水蛭提取物具有擴(kuò)張毛細(xì)血管，改善血液循環(huán)，降低血脂的作用，進(jìn)而可以減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積［22－24］。

在本研究中，大黃蟄蟲丸聯(lián)合血府逐瘀湯加減可降低TC、TG、LDL，升高HDL。同時(shí)還可以升高血清NO 含量，降低ET 含量，說明其可調(diào)節(jié)血脂異常，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［25］。使血清中IGF－1 含量升高，抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡，從而阻止AS 的形成，具有抗AS、防止心腦血管疾病的發(fā)生的作用［26］。能夠明顯提升AS 模型大鼠腹主動(dòng)脈中NO 的含量，有效的降低了腹主動(dòng)脈中ET 的含量［27］。不但能夠抑制血栓形成和血小板聚集，并且能夠降低血液的黏稠度，縮短紅細(xì)胞的電泳時(shí)間，抑制膽固醇和甘油三酯的合成，具有抗動(dòng)脈硬化、改善微循環(huán)的作用?？梢姶簏S蟄蟲丸聯(lián)合血府逐瘀湯加減可降低血脂、血漿纖維蛋白原，改善血液成分，具有很好的防治ISR的作用。