疏風(fēng)益氣湯聯(lián)合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘療效研究及對肺功能、氣道炎癥反應(yīng)及復(fù)發(fā)率的影響*

呂從改，張瑾，孫明宇

（1.石家莊市第二醫(yī)院綜合內(nèi)科，石家莊 050000；2.石家莊市第二醫(yī)院呼吸科，石家莊 050000；3.石家莊市第二醫(yī)院心內(nèi)科，石家莊 050000）

咳嗽變異性哮喘（CVA）是支氣管哮喘的一種特殊類型，以慢性干性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，且反復(fù)發(fā)作，病情遷延難愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康[1-2]。盡管CVA患者無喘息、氣促等臨床表現(xiàn)，但存在著氣道高反應(yīng)性，因此本病也被稱為典型哮喘前期或隱匿性哮喘[3]。目前CVA的治療尚未形成統(tǒng)一的方案，西醫(yī)主要以控制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性，緩解支氣管痙攣等，沙美特羅替卡松具有抗炎、逆轉(zhuǎn)氣道高反應(yīng)性、解除支氣管痙攣等作用，是臨床推薦的CVA治療藥物之一，該藥長期應(yīng)用存在著一定的毒副作用，停藥后容易復(fù)發(fā)[4]。且西藥治療疾病往往只針對某一種發(fā)病機(jī)制發(fā)揮治療作用，難以全面改善CVA臨床癥狀[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CVA屬“風(fēng)咳”“咳嗽”“哮證”等范疇，氣虛風(fēng)動、肺胃氣逆為本病主要病機(jī)[6]，治以疏風(fēng)益氣為主。本研究應(yīng)用自擬中藥疏風(fēng)益氣湯聯(lián)合沙美特羅替卡松治療CAV患者60例，并與應(yīng)用沙美特羅替卡松的對照組比較，以期提高CVA的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得醫(yī)院倫理批準(zhǔn)（批件編號：18-LSC-0219），選擇本院2018年3月—2020年3月收治的CVA患者120例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[7]中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）符合氣虛風(fēng)動、肺胃氣逆的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[8]。3）年齡>18歲且<70歲。4）入組前4周內(nèi)未接受支氣管擴(kuò)張劑、激素等藥物治療。5）具有強(qiáng)烈的治療愿望，并自愿參加本研究，與課題組簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）肺炎、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等其他原因所致的慢性咳嗽。2）已診斷為支氣管哮喘。3）合并血液病、惡性腫瘤及心肝腎等臟器嚴(yán)重疾病。4）精神類疾病未有效控制。5）對本研究所應(yīng)用藥物過敏。6）妊娠或哺乳期女性。7）拒絕接受中藥湯劑治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者分為兩組，每組60例。觀察組男37例，女23例，年齡 21～59 歲，平均（43.52±10.19）歲；體重指數(shù)18.40～26.89 kg/m2，平均（22.32±2.06）kg/m2；病程 4～38個月，平均（18.24±5.11）個月。對照組男 34例，女26例，年齡 19～63歲，平均（44.36±10.52）歲；體重指數(shù) 18.27～27.13 kg/m2，平均（22.45±2.11）kg/m2；病程5～40個月，平均（19.04±4.87）個月。兩組上述基線資料均衡（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組予以沙美特羅替卡松粉吸入劑（每瓶含丙酸氟替卡松250 μg、沙美特羅50 μg，Glaxo Operations UK Limited 生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H20090242），每次1撳，每日2次，連續(xù)治療8周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予以中藥疏風(fēng)益氣湯口服，該組方由以下中藥組成：黃芪30 g，白術(shù)、旋覆花各15 g，柴胡、百部、蟬蛻、枇杷葉、苦杏仁、蜂房、僵蠶、厚樸、代赭石、枳殼、黃芩、麻黃各10 g，桔梗3 g。上述中藥飲片購自本院中藥房，并由中藥房制備口服煎劑，每劑煎2次，共煎取藥液400 mL，分2袋真空包裝。每日服用1劑，早晚各1袋加熱后溫服，連續(xù)服用8周。兩組治療期間如合并細(xì)菌感染，則予以抗生素治療，并根據(jù)具體情況給予營養(yǎng)支持。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候評分 比較兩組治療前后中醫(yī)證候評分，主證為咳嗽[8]，評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。次癥共包括咳痰、乏力、氣短、自汗4項(xiàng)[8]，評分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表1 咳嗽評分標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Cough score standards

表2 中醫(yī)證候（次證）評分表Tab.2 TCM syndrome(secondary syndrome)scoretable

1.3.2 肺功能檢測 治療前及治療8周后應(yīng)用Master-Screen IOS型肺功能檢測儀（德國Jaeger公司生產(chǎn)）對兩組進(jìn)行肺功能檢測，重點(diǎn)記錄第1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、FEV1占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）。

1.3.3 氣道炎癥指標(biāo) 治療前及治療8周后采集兩組清晨空腹靜脈血5 mL，以1 500 r/min的速度離心10 min（離心半徑為8 cm），分離血清，應(yīng)用貝克曼庫爾特LH750型全自動血細(xì)胞分析儀檢測外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比（BER），酶聯(lián)免疫法測定血清白細(xì)胞介素-5（IL-5）、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）水平；采集患者清晨用力深咳出的痰液，高滲鹽水稀釋、離心后分離上清液，酶聯(lián)免疫法測定痰液黏蛋白5AC（MUC5AC）水平，酶聯(lián)免疫試劑盒均購自瑞士Pharmacia&Upjohn公司。

1.3.4 療效評價(jià) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈，咳嗽癥狀消失，中醫(yī)證候評分（包括咳嗽評分和表2的次證評分）減少≥95%；顯效，咳嗽明顯緩解，中醫(yī)證候評分減少≥70%且<95%；有效，咳嗽減輕，中醫(yī)證候評分減少≥30%且<70%；無效，咳嗽無減輕或加重，中醫(yī)證候評分減少<30%或增加。

1.3.5 復(fù)發(fā)情況比較 治療后對臨床痊愈和顯效患者進(jìn)行6個月隨訪觀察，患者出現(xiàn)以下情況之一則判斷為復(fù)發(fā)：1）出現(xiàn)咳嗽癥狀，需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。2）咳嗽評分于7 d內(nèi)增加30%。3）48 h內(nèi)應(yīng)用β2腎上腺素受體激動劑>10次。比較兩組6個月復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)率=[復(fù)發(fā)例數(shù)/（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間臨床療效比較應(yīng)用秩和檢驗(yàn)，組間復(fù)發(fā)率比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組咳嗽評分比較 治療前兩組咳嗽頻率、咳嗽程度評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組咳嗽頻率、咳嗽程度評分均低于對照組，兩組上述評分均低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后咳嗽評分比較（±s）Tab.3 Comparison of cough scores of patients between two groups before and after treatmen（t±s） 分

表3 兩組患者治療前后咳嗽評分比較（±s）Tab.3 Comparison of cough scores of patients between two groups before and after treatmen（t±s） 分

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01。

組別對照組例數(shù)60觀察組60時(shí)間節(jié)點(diǎn) 咳嗽頻率 咳嗽程度治療前 4.65±0.93 4.72±0.96治療后 1.88±0.45** 0.94±0.31**##治療前 4.74±0.92 4.83±0.94治療后 1.79±0.50** 0.81±0.29**##

2.2 兩組中醫(yī)證候（次證）評分比較 治療前兩組咳痰、乏力、氣短、自汗評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組上述評分均低于對照組，兩組均低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候（次證）評分比較（±s）Tab.4 Comparison of scores of traditional Chinese medicine syndromes(secondary syndromes)of patients between two groups before and after treatment（±s）分

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候（次證）評分比較（±s）Tab.4 Comparison of scores of traditional Chinese medicine syndromes(secondary syndromes)of patients between two groups before and after treatment（±s）分

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01。

組別對照組例數(shù)6 0觀察組6 0時(shí)間節(jié)點(diǎn) 咳痰 乏力 氣短 自汗治療前 2.0 2±0.6 4 1.8 9±0.4 3 2.0 9±0.5 8 1.9 2±0.4 4治療后 0.8 5±0.2 6** 0.7 8±0.2 4** 0.7 7±0.2 3** 0.7 2±0.2 5**治療前 2.0 8±0.6 2 1.9 4±0.4 8 2.1 5±0.6 1 1.9 8±0.4 7治療后 0.5 2±0.1 9**##0.5 1±0.2 0**##0.4 8±0.1 6**##0.4 6±0.1 7**##

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組FEV1、PEF、FEV1/FVC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組肺功能指標(biāo)均顯著改善，觀察組FEV1、PEF、FEV1/FVC均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表5。

表5 兩組患者治療前后FEV1、PEF、FEV1/FVC比較（±s）Tab.5 Comparison of FEV1，PEF，F(xiàn)EV1/FVC of patients between two groups before and after treatment（±s）

表5 兩組患者治療前后FEV1、PEF、FEV1/FVC比較（±s）Tab.5 Comparison of FEV1，PEF，F(xiàn)EV1/FVC of patients between two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01。

組別對照組例數(shù)60觀察組60時(shí)間節(jié)點(diǎn) FEV1（L） PEF（L/min） FEV1/FVC（%）治療前 1.59±0.41 51.60±6.31 54.26±8.53治療后 2.20±0.45** 64.08±7.69** 62.90±9.59**治療前 1.57±0.43 50.88±6.46 53.77±8.41治療后 2.58±0.49**##75.81±9.83**##71.54±9.68**##

2.4 兩組氣道炎癥指標(biāo)比較 治療前兩組BER、IL-5、ECP、MUC5AC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組上述指標(biāo)均低于對照組，兩組均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表6。

表6 兩組患者治療前后BER、IL-5、ECP、MUC5AC比較（±s）Tab.6Comparison of BER，IL-5，ECP，MUC5AC of patients between two groups before and after treatment（±s）

表6 兩組患者治療前后BER、IL-5、ECP、MUC5AC比較（±s）Tab.6Comparison of BER，IL-5，ECP，MUC5AC of patients between two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01。

組別對照組例數(shù)60觀察組60時(shí)間節(jié)點(diǎn) ECP（μg/L） MUC5AC（μg/L）治療前 12.67±3.35 24.35±4.70治療后 11.01±3.16**17.22±4.04**治療前 12.81±3.47 25.16±4.59治療后 9.51±3.02**##10.57±3.76**##BER（%）7.06±1.45 5.60±1.61**7.09±1.52 4.27±1.33**##IL-5（ng/L）13.56±4.10 10.56±3.60**14.04±4.08 8.13±3.24**##

2.5 兩組臨床療效及復(fù)發(fā)率比較 經(jīng)過8周的治療，觀察組療效優(yōu)于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表7。兩組均獲得6個月的隨訪，隨訪期間觀察組有12例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為23.08%（12/52），對照組有18例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為45.00%（18/40），觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表7 兩組患者臨床療效比較Tab.7 Comparison of clinical efficacy of patients between two groups 例

3 討論

CVA是一種以咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，也是一種特殊類型的支氣管哮喘，糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺藥物等西藥可緩解病情，但用藥劑量、療程、藥物不良反應(yīng)等諸多問題尚需更多的前瞻性研究去驗(yàn)證，停藥后的高復(fù)發(fā)率也是亟待解決的問題。

中醫(yī)理論根據(jù)CVA的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，將其納入“風(fēng)咳”“喘證”“哮證”等范疇，認(rèn)為外感風(fēng)邪是本病發(fā)生的重要原因，“風(fēng)邪之為病，善行而數(shù)變”，本病也具有突然發(fā)作、驟然而止、陳發(fā)性發(fā)病的臨床特點(diǎn)。《素問·咳論》中認(rèn)為咳嗽的發(fā)生與胃臟和肺臟關(guān)系密切。肺臟和胃臟均喜潤惡燥，經(jīng)絡(luò)相互聯(lián)屬，氣機(jī)共同升降，病理也互相影響其中一個臟腑氣機(jī)異常，必定影響另一臟腑的氣機(jī)運(yùn)行[9]。風(fēng)咳病程漫長，遷延不愈，久咳致肺氣極虛，另“邪之所湊，其氣必虛”，風(fēng)咳患者多存在正氣不足之證，針對上述中醫(yī)病機(jī)，在風(fēng)咳的治療中應(yīng)注重益氣疏風(fēng)，兼顧肺胃通調(diào)。

疏風(fēng)益氣湯是本科總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，在咳嗽的長期治療中，發(fā)現(xiàn)本方在改善咳嗽癥狀、提高肺功能指標(biāo)方面具有較好的療效。本方由黃芪、白術(shù)、柴胡、桔梗等16味中藥組成，其中黃芪、白術(shù)可健脾益肺，蜂房、蟬蛻、僵蠶等蟲類藥可疏風(fēng)解痙止咳，柴胡可疏肝理氣，和解表里，黃芩可清熱瀉火解毒，枇杷葉、百部、苦杏仁、麻黃具有宣肺止咳功效，旋覆花、代赭石可理氣和胃降逆，配伍厚樸以增強(qiáng)和胃降逆之功效；桔梗宣肺祛痰，枳殼可行氣寬胸，兩藥配伍，一升一降，可調(diào)暢胸中滯氣。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組咳嗽程度、頻率評分、中醫(yī)證候（次證）評分均低于對照組，肺功能指標(biāo)、臨床療效也優(yōu)于對照組，治療后6個月復(fù)發(fā)率低于對照組，表明疏風(fēng)益氣湯聯(lián)合沙美特羅替卡可有效緩解咳嗽癥狀和中醫(yī)證候，改善肺功能，降低復(fù)發(fā)率，使更多的CVA患者獲益。

CVA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)氣道炎癥在本病的發(fā)生和病情進(jìn)展中均發(fā)揮了重要作用[10]。與支氣管哮喘患者相似，CVA患者的痰液、肺泡灌洗液和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞會顯著增加，且痰液中嗜酸性粒細(xì)胞含量增加，其發(fā)展為典型支氣管哮喘的概率會升高[11]。ECP是一種強(qiáng)堿性蛋白，主要由嗜酸性粒細(xì)胞分泌，在過敏性鼻炎、支氣管哮喘等氣管變異性疾病中，ECP的血液含量與氣道炎癥程度呈正相關(guān)[12]，并可作為兒童支氣管哮喘病情變化和療效評估的重要指標(biāo)[13]。IL-5是一種對嗜酸性粒細(xì)胞增殖、分化具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)氣道炎癥和支氣管哮喘的發(fā)生[14]。另外，作為一種慢性氣道炎癥性疾病，痰黏液蛋白分泌增多是CVA重要特征之一，而MUC5AC痰液中存在的主要的黏液蛋白，有研究表明，CVA患者痰液中包括MUC5AC在內(nèi)的黏液蛋白分泌增多，且黏液蛋白含量與哮喘的嚴(yán)重程度呈相關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組 BER、IL-5、ECP、MUC5AC 均低于對照組，表明疏風(fēng)益氣湯聯(lián)合沙美特羅替卡松可有效抑制氣道炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性，這可能與組方中黃芩、麻黃等藥物的有效成分可減輕呼吸道炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[16-17]，這也可能是聯(lián)合治療方案提高療效、降低復(fù)發(fā)率的重要機(jī)制。

綜上所述，疏風(fēng)益氣湯聯(lián)合沙美特羅替卡可有效緩解癥狀，改善肺功能，抑制氣道炎癥反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率，治療CVA效果顯著。但具體治療機(jī)制和作用靶點(diǎn)有待于進(jìn)一步探討。