高利教授治療線粒體腦肌病思路探討

肖 康，曹毓佳，聶玉婷，曲 淼

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mt DNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)異常所導(dǎo)致的線粒體功能異常的多系統(tǒng)疾病[1]。主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后即感覺(jué)疲憊無(wú)力，休息后可明顯減輕。該病通常累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)較為多樣，如癲癇、精神行為障礙、肢體癱瘓、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、聽(tīng)力障礙、運(yùn)動(dòng)不耐受及周圍神經(jīng)病等。目前報(bào)道的線粒體腦肌病亞型包括線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia and stroke-like episodes，MELAS)、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征(myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF)等數(shù)十種。初診時(shí)易誤診為腦梗死、腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病等，一般認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)與積極治療有助于病人預(yù)后。迄今為止，ME的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床可通過(guò)簡(jiǎn)化的線粒體疾病標(biāo)準(zhǔn)(MDC)將線粒體疾病與其他多系統(tǒng)疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)，以輔助進(jìn)行早期診斷[2]。有研究將血清乳酸異常增高作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但是決定性診斷仍為肌肉活檢及基因檢測(cè)[3]。目前，主要采用改善能量代謝、抗氧化劑、清除自由基、促進(jìn)能量代謝等對(duì)癥治療，并認(rèn)為早期治療可改善預(yù)后[4]。盡管部分病人癥狀可緩解，但仍有部分病人癥狀反復(fù)發(fā)作。在此基礎(chǔ)上，高利教授基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)，采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法治療1例線粒體腦肌病病人并取得良好療效。

1 辨證論治

中醫(yī)古籍中并無(wú)ME及相關(guān)病名的記載，現(xiàn)代研究中多因其肌陣攣和意識(shí)障礙等癥狀，將其歸為中醫(yī)“癇病”范疇。ME臨床表現(xiàn)多樣，MERRF發(fā)病時(shí)突然意識(shí)喪失，甚至撲倒，強(qiáng)直抽搐，醒后如常人?；陂L(zhǎng)期臨床觀察及治療，高利教授認(rèn)為本病病機(jī)為肝腎不足，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，以神機(jī)失用為本，風(fēng)火痰瘀致病為標(biāo)。本虛邪實(shí)，正氣不足，升降失司，濕熱內(nèi)生，煎熬陰精為痰，痰熱挾驚，發(fā)為本病、

1.1 肝與ME 《素問(wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》有云：“癲疾厥狂，久逆之所生也”，諸邪從陽(yáng)化火而風(fēng)動(dòng)，再者腎虧于下，無(wú)法制肝，肝陽(yáng)上亢，而致虛風(fēng)內(nèi)擾，風(fēng)動(dòng)則肢體抽搐，可伴見(jiàn)皮膚麻木[6]。同時(shí)肝性調(diào)達(dá)，與情志相關(guān)，肝失疏泄，加之痰、熱、瘀等病理產(chǎn)物，氣機(jī)不暢，則見(jiàn)情志失調(diào)。

1.2 腎與ME 本病與先天稟賦不足密切相關(guān)，如《素問(wèn)·大奇論》云：“人生而有癲疾者……此得之在母腹中”，恐則精卻，母體精氣耗傷損及胎兒，故先天失養(yǎng)而損及腎。《素問(wèn)·靈蘭秘典論》：“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，腎藏精，主骨髓，故而腎氣足者，精盈髓足，精神健旺，精巧敏捷，同時(shí)筋骨強(qiáng)勁有力，腎虧精虛，則見(jiàn)腰酸骨弱，精神疲乏，動(dòng)作遲緩。癇病病人或因先天不足，腎中精氣不充，難以化生充養(yǎng)腦竅，故而神機(jī)失用；或因后天久病不愈，情志耗傷，諸虛勞損；或因跌仆撞擊所致外傷，損及腦竅，均可導(dǎo)致癇病[5]。

1.3 毒與ME 《金匱要略心典》：“毒者，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”，毒邪可指內(nèi)生病理產(chǎn)物，日久化毒，成為使人體臟腑受累的致病因素。《醫(yī)宗入門(mén)》認(rèn)為癲癇“本痰熱挾驚”，先后天互促互助，先天不足，損及后天，則見(jiàn)脾失健運(yùn)。正氣虧損則氣化無(wú)力，痰盛于內(nèi)，阻塞督脈，腎中元?dú)馍蠘s被阻，則腦髓失養(yǎng)，同時(shí)痰蔽心竅，阻礙氣機(jī)，影響心神功能，亦可發(fā)為癇病，伴見(jiàn)認(rèn)知障礙。同時(shí)，本病亦可見(jiàn)血瘀，如《血證論》所云：“一切不治之證，終以不善祛瘀之故”，瘀血與痰濁膠結(jié)而使氣血瘀滯，發(fā)為本病。

1.4 分期論治 ME不同時(shí)期可表現(xiàn)出不同癥狀，體現(xiàn)了中醫(yī)證候隨病程演變的特點(diǎn)。本例病人發(fā)作期主要癥狀為肢體抽搐、意識(shí)喪失，以邪實(shí)為主；緩解期主要癥狀為乏力納差，以正虛為主。發(fā)作期與緩解期交替出現(xiàn)，與月經(jīng)相關(guān)。發(fā)作期以邪實(shí)為主，可表現(xiàn)為意識(shí)喪失，肢體強(qiáng)直抽搐。治療時(shí)根據(jù)病人體質(zhì)及相關(guān)癥狀，以祛邪為主要治則?！夺t(yī)宗入門(mén)》認(rèn)為癲癇治宜“調(diào)中補(bǔ)北瀉東南”“宜寒藥清心、降火、化痰為主”，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，天麻平肝息風(fēng)，路路通、威靈仙祛風(fēng)活絡(luò)；肝火內(nèi)盛，肝陽(yáng)上擾，予白芍、鉤藤等清肝平肝；熱盛者，酌加黃芩等寒涼之品；濕盛者，予澤蘭、佩蘭芳香化濕，利水消腫。緩解期正氣虧虛較為明顯，緩則致其本，責(zé)之先天不足，病人常表現(xiàn)為乏力，納差，雖無(wú)精神及肢體癥狀，而毒邪猶存，用藥亦需斟酌。肝腎陰虛，予生地、天冬、麥冬等滋補(bǔ)肝腎；脾失健運(yùn)，予焦三仙、陳皮理氣健脾，使后天得養(yǎng)以滋先天；若見(jiàn)血瘀熱盛，可酌加黃芩、丹皮清熱瀉火、活血涼血。根據(jù)病情病程及病人體質(zhì)，辨證用藥，扶其所虛，固護(hù)其本，隨癥治之。

2 典型病例

病人，女，39歲。1年前月經(jīng)期間出現(xiàn)全頭部疼痛，伴視物不清，無(wú)發(fā)熱及嘔吐，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。頭顱MRI示：左側(cè)枕部異常信號(hào)，腰穿腦脊液檢查自述正常，按腦梗死治療，癥狀完全緩解后出院。既往血糖偏高1年，血糖控制尚可，自述青霉素過(guò)敏。否認(rèn)相關(guān)家族遺傳病史。

4個(gè)月前再次于月經(jīng)期間出現(xiàn)全頭痛，視物不清，惡心嘔吐胃內(nèi)容物，隨后出現(xiàn)左側(cè)肢體抽搐痙攣，繼而意識(shí)不清，持續(xù)2～3 min，后癥狀自行緩解，共發(fā)作2次，再次入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭顱MRI示：右側(cè)枕部異常信號(hào)，予抗癲癇治療無(wú)效，繼予鎮(zhèn)靜、氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸治療，病情緩解后出院，口服丙戊酸鈉控制癲癇。

40 d前行經(jīng)期間發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，口吐白沫，四肢抽搐(從左側(cè)開(kāi)始)，頭部偏向左側(cè)，雙眼向上凝視，發(fā)作間期意識(shí)無(wú)恢復(fù)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查頭顱MRI：右側(cè)枕頂、胼胝體、雙側(cè)小腦多發(fā)異常信號(hào)；腦電圖：前額葉見(jiàn)尖波、尖慢波連續(xù)發(fā)作，給予丙戊酸鈉、卡馬西平抗癲癇，維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗自由基，丁苯肽改善循環(huán)、保護(hù)線粒體等治療，癥狀改善，具體病因未查明。11 d前病人行經(jīng)期間再次發(fā)作，出現(xiàn)意識(shí)喪失、肢體抽搐、小便失禁2次，伴視物不清，遂轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療，住院期間完善腦電圖、肌電圖、肌肉活檢等檢查，予苯巴比妥鈉、左乙拉西坦抗癲癇，丁苯肽改善循環(huán)，左卡尼丁、輔酶Q10改善能量代謝，維生素B1、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，二甲雙胍、阿卡波糖降糖，并予化痰、抗感染等對(duì)癥處理，病人病情緩解。

因“間斷頭痛、視物不清1年，發(fā)作性肢體抽搐4月余”于2016年10月28日就診于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院。入院查體：血壓110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識(shí)清楚，構(gòu)音不清，聲音嘶啞，高級(jí)皮層功能正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反應(yīng)靈敏，雙眼水平細(xì)小眼震，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，四肢腱反射減弱，雙下肢病理征陰性；共濟(jì)檢查穩(wěn)準(zhǔn)，頸軟無(wú)抵抗。

輔助檢查：2016年10月17日，動(dòng)態(tài)腦電圖檢查結(jié)果顯示，異常腦電圖，尖波、慢波多；血乳酸2.7 mmol/L。2016年10月18日頭顱MR平掃+彌散+增強(qiáng)顯示，腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)。2016年10月25日左肱二頭肌肌肉活檢結(jié)果顯示，線粒體代謝異常；肌電圖結(jié)果顯示，四肢輕度周圍神經(jīng)損害(感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)纖維均受累)；腦脊液檢查大致正常。詳見(jiàn)圖1。

圖1 左肱二頭肌肌肉活檢：線粒體代謝異常

入院后西醫(yī)診斷為線粒體腦病、癲癇持續(xù)狀態(tài)、線粒體肌病。予血栓通改善循環(huán)，依達(dá)拉奉抗自由基，左卡尼丁、維生素?zé)熕峒〈减ジ纳颇芰看x，二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖，苯巴比妥鈉、左乙拉西坦抗癲癇治療，病人于重癥監(jiān)護(hù)室癲癇仍發(fā)作2次，持續(xù)時(shí)間短(1～2 min)，考慮癲癇癥狀有所緩解，但尚不滿意。遂采取中西醫(yī)結(jié)合治療。

病人中年女性，神疲乏力，陣發(fā)肢體抽搐，腹脹納差，惡心欲吐，舌淡有齒痕，苔白膩，顏面中部可見(jiàn)濕瘀斑，脈沉弱略滑。在四診合參的基礎(chǔ)上，中醫(yī)辨證為先天不足，脾虛濕蘊(yùn)，為腎虛痰濕證，考慮病人神倦乏力，納谷不香，食入欲吐，予院內(nèi)制劑健胃醒脾方健脾和胃。方以木香、白術(shù)健脾益氣，海螵蛸、浙貝母清熱散結(jié)，雞內(nèi)金健胃消食。在應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段的同時(shí)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。

1周后病人食欲較前改善，無(wú)頭痛、嘔吐、發(fā)熱及咳嗽，意識(shí)不清未復(fù)發(fā)，仍視物不清，訴口周、肢端麻木，處方：菟絲子10 g，桑寄生15 g，路路通15 g，威靈仙15 g，天麻10 g，焦山楂10 g，焦神曲10 g，焦麥芽10 g，焦檳榔10 g，陳皮10 g，澤蘭10 g，佩蘭10 g，黃芩15 g，丹皮10 g。7劑，水煎400 mL，每次200 mL，早晚各1次。

經(jīng)過(guò)西藥結(jié)合中醫(yī)藥辨證論治等綜合干預(yù)，2周后病人口周指端麻木緩解，肢體抽搐、意識(shí)不清未再發(fā)作，無(wú)視物不清。顏面中部濕瘀斑明顯消退，食欲改善，睡眠、二便正常，查體神清語(yǔ)利，定向力尚可，無(wú)明顯眼震，四肢肌力、肌張力正常，四肢腱反射減弱，共濟(jì)檢查穩(wěn)準(zhǔn)，血乳酸2.0 mmol/L，較前降低。

3 討 論

本例病人以陣發(fā)意識(shí)喪失伴肢體抽搐為主要癥狀。動(dòng)態(tài)腦電圖示異常腦電圖，尖波、慢波多，入院血乳酸2.7 mmol/L，左肱二頭肌肌肉活檢示線粒體代謝異常，很可能為ME中的MERRF亞型。ME癲癇發(fā)作的控制具有一定挑戰(zhàn)性，尤其是肌陣攣發(fā)作，常進(jìn)展為難治性癲癇，中西醫(yī)結(jié)合治療該病體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)[7]。高利教授結(jié)合中醫(yī)辨證論治分析認(rèn)為當(dāng)屬中醫(yī)“癇病”范疇，與先天稟賦不足密切相關(guān)，臟腑功能不調(diào)而內(nèi)生痰熱，氣機(jī)不暢，升降失司，故而累及神明，神明失用而見(jiàn)情志失調(diào)。而正虛與邪實(shí)互為因果，故以脾腎不足為本，濕熱內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)。本例病人為中年女性，神疲乏力，脾腎陰虛，故見(jiàn)納差不欲飲食；腎精不實(shí)，水不涵木，肝風(fēng)內(nèi)擾，則見(jiàn)陣發(fā)肢體抽搐。女子月經(jīng)以腎精氣血為物質(zhì)基礎(chǔ)，本例病人素體腎虛，月經(jīng)期有虛虛之弊，故常于月經(jīng)期發(fā)作。舌淡有齒痕，苔白膩，脈沉弱略滑，四診合參，辨證為先天不足，脾虛濕蘊(yùn)，為腎虛痰濕證，治宜補(bǔ)益脾腎、健脾利濕。處方予本院制劑健胃醒脾方補(bǔ)益脾腎、健脾利濕。后根據(jù)病人病情及癥狀變化，調(diào)整方藥，予菟絲子、桑寄生補(bǔ)肝腎，通經(jīng)絡(luò)；路路通、威靈仙祛風(fēng)活絡(luò)、利水通經(jīng)；天麻平肝息風(fēng)止痙；焦三仙、陳皮消積化滯、理氣健脾；澤蘭、佩蘭芳香化濕、利水消腫；黃芩、丹皮清熱瀉火、活血涼血。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，天麻水提取物、醇提取物均能使小鼠自發(fā)性活動(dòng)明顯減少，縮短實(shí)驗(yàn)性癲癇的發(fā)作時(shí)間，并可控制和調(diào)整免疫系統(tǒng)[8]。丹皮具有解熱作用，可抑制小鼠扭體反應(yīng)及鼠尾壓痛反應(yīng)，大劑量丹皮酚作用部位在中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和丘腦，可使小鼠翻正反射消失，能明顯對(duì)抗驚厥反應(yīng)[9]。綜合本例，脾腎同治，起到了健脾滲濕、補(bǔ)腎填精、化濕和中、舒筋活絡(luò)的作用，體現(xiàn)出傳統(tǒng)中藥治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。

經(jīng)治療，病人意識(shí)障礙及肢體痙攣抽搐未再發(fā)作，視物不清亦基本消失，血乳酸水平下降。其中乳酸是反映細(xì)胞缺氧程度和組織灌注的良好指標(biāo)，在線粒體腦肌病中，乳酸水平既是診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，又有作為生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)病人預(yù)后的潛在價(jià)值[10]。在治療中乳酸水平的降低十分重要，部分線粒體腦肌病病人最終死于乳酸酸中毒[11]。乳酸處于產(chǎn)生和清除的平衡當(dāng)中，中醫(yī)認(rèn)為這是正邪平衡的結(jié)果，而正虛邪實(shí)均可以導(dǎo)致乳酸水平升高。這也符合本病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)。一般認(rèn)為，乳酸為內(nèi)毒，又和痰、瘀相關(guān)，本例在益腎健脾除濕治療后，乳酸水平下降，顏面濕瘀斑消退，收效較為滿意[12]。本病屬于線粒體代謝異常引起的多系統(tǒng)疾病，可同時(shí)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，過(guò)去認(rèn)為本病較為罕見(jiàn)，但隨著肌肉活檢、超微結(jié)構(gòu)觀察等一系列生化檢查的普及，ME的檢出率有所提高[13]。然而，目前尚無(wú)針對(duì)性的西醫(yī)治療手段，既往臨床研究證明通過(guò)中藥治療治療效果顯著[14]。然如《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論》有云：“病初發(fā)歲一發(fā)，不治月一發(fā)，不治月四五發(fā)”，本病遷延難愈，易反復(fù)發(fā)作。

高利教授認(rèn)為癇病的病機(jī)轉(zhuǎn)化決定于正氣的盛衰，發(fā)病初期，主由痰瘀阻竅，肝經(jīng)風(fēng)火內(nèi)動(dòng)，或痰火熾盛，以實(shí)證為主。病程日淺，正氣尚足而易恢復(fù)；若病程日久，正氣耗損，先后天受累，加以痰瘀膠固，病性表現(xiàn)為虛實(shí)交雜，治宜緩圖。本例病人通過(guò)中西醫(yī)聯(lián)合治療的方法，從補(bǔ)腎健脾化痰的角度治療，取得了良好的療效，為臨床此類少見(jiàn)病提供了新的診療思路。