鹽酸吡格列酮對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響研究

虞建新 周理蘭 許仁煒

九江學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西九江 332000

糖尿病的發(fā)病人數(shù)逐年遞增，發(fā)病年齡也逐漸趨于年輕化，越來越多的人關(guān)注糖尿病。糖尿病屬于慢性終身代謝性疾病[1]，對(duì)患者的健康損害是長期的，因此，除了糖尿病的諸多并發(fā)癥，血管內(nèi)皮損害也成為困擾糖尿病患者的另一大并發(fā)癥。在治療糖尿病的同時(shí)，不僅要關(guān)注糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，更要關(guān)注長期糖尿病患者的嚴(yán)重心血管問題，因?yàn)檫@不是個(gè)案，早已成為社會(huì)熱切關(guān)注的焦點(diǎn)話題。早前有研究表明[2]，糖尿病與心血管之間存在相關(guān)關(guān)系，糖尿病患者患心血管疾病的幾率是非糖尿病患者的2～3 倍，其中，2型糖尿病患者罹患心血管疾病的概率更高[3]。因此，積極治療糖尿病引發(fā)的心血管疾病問題，成為人們研究的熱點(diǎn)。本研究內(nèi)容主要為鹽酸吡格列酮作用于2 型糖尿病，探討其治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至12月九江學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的80 例2 型糖尿病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為吡格列酮組和安慰劑組，每組各40 例。吡格列酮組中，男23 例，女17 例；年齡40～78 歲，平均（55.98±9.38）歲；病程2.5～4.5年，平均（3.49±0.32）年。安慰劑組中，男22 例，女18 例；年齡41～79 歲，平均（56.77±9.09）歲；病程2.2～4.5年，平均（3.34±0.64）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署同意書。

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，符合其中之一即診斷為糖尿病（需測(cè)量兩次予以證實(shí)，診斷才能成立）。①糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h 血糖≥11.1 mmol/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前未使用降脂、降壓、降糖及血管活性藥物及利尿劑；③未合并血管病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重的并發(fā)癥；②合并心絞痛、心功能不全、冠脈供血不足、高血壓[血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；③合并肝腎功能不全；④妊娠期以及哺乳期患者；⑤合并腫瘤；⑥伴隨感染。

1.2 方法

1.2.1 安慰劑組 積極調(diào)整患者心態(tài)，加強(qiáng)患者健康教育，適度運(yùn)動(dòng)，合理調(diào)整患者飲食，減少不良嗜好及生活習(xí)慣，規(guī)范作息，提高患者配合度，同時(shí)，對(duì)患者使用安慰劑，餐前服用，口服，500～1500 mg/d，持續(xù)治療4 個(gè)月。

1.2.2 吡格列酮組 在安慰劑組的基礎(chǔ)上，使用鹽酸吡格列酮[重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20171109]治療，30 mg/d，持續(xù)治療4 個(gè)月。

兩組均視患者病情及時(shí)調(diào)整用量，持續(xù)給藥，兩組基礎(chǔ)治療方案均相同。①心理護(hù)理：患者心理負(fù)擔(dān)較大，病情不穩(wěn)定，極易導(dǎo)致患者恐慌的等負(fù)面心理[5]，對(duì)此，護(hù)理人員需要耐心與患者進(jìn)行深入溝通，對(duì)患者的疑問進(jìn)行全面分析及解答，盡量消除患者心理負(fù)擔(dān)，幫助患者建立信心。②合理用藥：通過衛(wèi)生宣教等活動(dòng)，加強(qiáng)患者對(duì)糖尿病的全面了解，提高健康意識(shí)，提高患者的依從性，合理用藥，遵醫(yī)囑用藥。及時(shí)與醫(yī)生溝通病情，遵照醫(yī)囑及時(shí)調(diào)整用藥劑量，可以通過視頻、手冊(cè)、親身示范等方法，提高患者合理用藥的積極性。③健康飲食：為患者制定個(gè)性化菜譜，請(qǐng)患者家屬從旁協(xié)助，加強(qiáng)飲食健康教育，反復(fù)叮囑患者及家屬飲食禁忌要點(diǎn)，講清其中利害。在言語上重點(diǎn)表揚(yáng)依從性較高的患者，提高患者健康飲食的積極性。④適度運(yùn)動(dòng)：加強(qiáng)患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的正確認(rèn)識(shí)，做到合理運(yùn)動(dòng)，適度運(yùn)動(dòng)，減少高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，多做太極拳等有氧運(yùn)動(dòng)，指導(dǎo)患者規(guī)定運(yùn)動(dòng)時(shí)間及運(yùn)動(dòng)質(zhì)量，同時(shí)設(shè)置獎(jiǎng)懲措施，鼓勵(lì)患者適度運(yùn)動(dòng)。⑤情緒穩(wěn)定調(diào)節(jié)：加強(qiáng)對(duì)患者的情緒波動(dòng)觀察，及時(shí)制止不良情緒的產(chǎn)生，起到情緒調(diào)節(jié)的作用。指導(dǎo)患者調(diào)整不良情緒的方法，如深呼吸等。護(hù)士應(yīng)根據(jù)具體情況，合理有效的幫助患者恢復(fù)積極心態(tài)，營造良好的護(hù)理氛圍。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組的血糖控制效果、血管內(nèi)皮功能、非對(duì)稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）和二甲基精氨酸-二甲胺水解酶（dimethylarginie dimethylaminohydrolase，DDAH）水平、心理狀態(tài)評(píng)分、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①血糖控制效果：比較兩組患者治療前后空腹血糖、餐后2 h 血糖及糖化血紅蛋白水平。②血管內(nèi)皮功能：包括內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能（flow-me diated dilation，F(xiàn)MD）水平。③心理狀態(tài)：選用W.K.Zung等編制的焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）[6]和抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）[7]于治療前和治療后4 個(gè)月評(píng)估患者心理狀態(tài)。每個(gè)量表均包含20 個(gè)條目，采用4 級(jí)評(píng)分，總評(píng)分＞50 分提示存在焦慮、抑郁情緒，得分越高，提示患者焦慮、抑郁情緒越嚴(yán)重。④BMI：記錄患者治療前后體重情況，BMI=體重/身高2（kg/m2）。BMI≤18.5 kg/m2，判定為體重過輕；BMI>18.5～23.9 kg/m2，判定為體重正常；BMI>23.9～27.0 kg/m2，判定為體重過重；BMI>27.0～32.0 kg/m2，判定為肥胖；BMI>32.0 kg/m2，判定為非常肥胖。⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、高血壓等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖控制效果的比較

治療前，組間空腹血糖含量、餐后2 h 血糖含量、糖化血紅蛋白含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后吡格列酮組空腹血糖含量、餐后2 h 血糖含量、糖化血紅蛋白含量均低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的空腹血糖含量、餐后2 h 血糖含量、糖化血紅蛋白含量水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖控制效果的比較（mmol/L，±s）

表1 兩組患者治療前后血糖控制效果的比較（mmol/L，±s）

組別空腹血糖餐后2 h 血糖糖化血紅蛋白安慰劑組（n=40）治療前治療后t 值P 值吡格列酮組（n=40）治療前治療后t 值P 值9.26±1.31 8.94±1.85 5.309 0.041 16.63±1.94 15.99±1.63 10.125＜0.001 10.23±1.91 9.98±1.54 9.003＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值9.65±1.29 5.29±1.59 6.928 0.039 0.986 0.424 9.220＜0.001 16.21±0.55 8.26±1.97 5.003 0.044 1.228 0.882 8.283＜0.001 10.25±1.94 8.31±1.44 13.209＜0.001 0.502 0.301 7.229 0.034

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能情況的比較

治療前，兩組ET-1、NO、FMD 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組ET-1 低于本組治療前，且吡格列酮組低于安慰劑組；NO、FMD 高于本組治療前，且吡格列酮組高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能情況的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能情況的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別例數(shù)ET-1（pg/L）治療前治療后NO（μmol/L）治療前治療后FMD（%）治療前治療后安慰劑組吡格列酮組t 值P 值40 40 104.07±14.29 106.04±13.29 1.409 0.093 80.65±7.33a 76.94±7.69a 12.364＜0.001 52.34±9.38 51.28±8.20 0.992 0.118 60.71±5.54a 69.82±6.63a 11.406＜0.001 4.69±0.29 4.99±0.33 0.598 0.207 6.25±0.59a 7.72±0.56a 6.357 0.046

2.3 兩組患者治療前后ADMA 和DDAH 水平的比較

治療前，兩組ADMA、DDAH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組ADMA 低于本組治療前，且吡格列酮組低于安慰劑組；DDAH 高于本組治療前，且吡格列酮組高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后ADMA 和DDAH 水平的比較（μmol/L，±s）

表3 兩組患者治療前后ADMA 和DDAH 水平的比較（μmol/L，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別例數(shù)ADMA治療前治療后DDAH治療前治療后安慰劑組吡格列酮組t 值P 值40 40 1.84±0.09 1.89±0.08 0.339 0.073 0.66±0.12a 0.41±0.13a 12.053＜0.001 0.13±0.03 0.14±0.02 0.248 0.206 0.21±0.19a 0.63±0.04a 10.152＜0.001

2.4 兩組患者治療前后SDS、SAS 評(píng)分的比較

治療前，兩組SDS、SAS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SDS、SAS 評(píng)分低于本組治療前，且吡格列酮組低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后SDS、SAS 評(píng)分的比較（分，±s）

表4 兩組患者治療前后SDS、SAS 評(píng)分的比較（分，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別例數(shù)SDS 評(píng)分治療前治療后SAS 評(píng)分治療前治療后安慰劑組吡格列酮組t 值P 值40 40 51.61±5.77 51.25±6.47 0.416 0.092 49.35±2.96a 41.22±3.44a 8.681 0.005 62.77±6.59 62.49±6.36 0.244 0.168 56.58±3.97a 46.52±4.41a 6.367 0.018

2.5 兩組患者治療前后BMI 的比較

治療前，兩組BMI 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BMI 低于治療前，且吡格列酮組BMI 低于安慰劑組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后BMI 的比較（kg/m2，±s）

表5 兩組患者治療前后BMI 的比較（kg/m2，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后安慰劑組吡格列酮組t 值P 值40 40 25.65±0.54 25.73±1.22 0.803 0.064 24.65±0.47a 21.58±1.63a 5.663 0.024

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率為0，吡格列酮組不良反應(yīng)發(fā)生惡心1 例，發(fā)生率為2.50%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.884，P＞0.05）。

3 討論

2 型糖尿病主要病理機(jī)制為胰島素抵抗、胰島素自身分泌不足，任何年齡皆可發(fā)病，多見于40 歲以上人群[8-9]。發(fā)病因素受到遺傳因素、環(huán)境因素、胰島素抵抗及自身胰島細(xì)胞缺陷等因素的影響，其中，遺傳因素占很大比例[10]。因此，有很多患者會(huì)擔(dān)心遺傳給下一代。誘發(fā)因素也有很多，比如肥胖、感染、應(yīng)激、不良的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣等因素[11]。多飲、多尿、多食、體重減輕是2 型糖尿病的典型癥狀，體內(nèi)葡萄糖不能被細(xì)胞利用，而是隨尿液排出，機(jī)體只能調(diào)動(dòng)利用體內(nèi)蛋白質(zhì)和脂肪，致使體重減輕[12]。糖尿病并發(fā)癥多種多樣，包括感染性疾病，血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病足等慢性并發(fā)癥，病情嚴(yán)重者可致酮癥酸中毒等嚴(yán)重代謝紊亂性疾病[13]。多發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是造成糖尿病患者嚴(yán)重心血管壓力的主要原因。

本研究結(jié)果顯示，治療后，吡格列酮組ET-1、AD MA 水平低于安慰劑組，NO、FMD、DDAH 水平高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；吡格列酮組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平，SDS 及SAS評(píng)分、BMI 低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示鹽酸吡格列酮能夠有效降低糖尿病患者血管內(nèi)皮損害，分析其原因可能為：吡格列酮是治療2 型糖尿病的基礎(chǔ)藥物，有效抑制肝糖原異生作用[14]，降低肝糖輸出，促進(jìn)組織細(xì)胞、肌肉對(duì)葡萄糖的利用，增加葡萄糖的攝取利用率。并且，可以降低腸壁上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，無促脂肪合成的能力，人體吸收較好，藥物的生物利用率較高，對(duì)人體較安全，副作用小。雖然有報(bào)道顯示，有腹瀉、腹脹、惡心等副作用，但作用較輕微，不良反應(yīng)時(shí)間短[15]，應(yīng)用1 個(gè)月左右不良反應(yīng)癥狀即可消失。DDAH 可將ADMA 水解，是一種胞質(zhì)蛋白酶，可調(diào)節(jié)血漿ADMA 水平，而血漿ADMA 水平升高現(xiàn)在促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。吡格列酮能夠顯著降低DDAH 及ADMA 水平，效果明顯，患者接受度較高，廣泛用于臨床，能夠有效增加外周組織和肝臟對(duì)胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，改善胰島β 細(xì)胞功能，有效改善血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，鹽酸吡格列酮對(duì)2型糖尿病療效較好，并且不良反應(yīng)較少。值得在臨床上進(jìn)行推廣和使用。