慢性心力衰竭病人血清20-HETEs水平與心室重構(gòu)的關(guān)系探討

張代民，李小波

心血管病相關(guān)報道顯示，近年來心血管疾病發(fā)病率接近8%，隨著年齡增加，發(fā)病率逐年升高，病死率約為100/10萬，僅次于常見的惡性腫瘤[1]。慢性心力衰竭是各種類型心臟疾病的晚期表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為心臟射血功能改變、左室結(jié)構(gòu)重構(gòu)及擴張[2-3]。目前，慢性心力衰竭主要包括外科心臟移植、左室輔助裝置與內(nèi)科藥物治療[4]。心臟移植由于供體的限制、潛在的移植物排異反應(yīng)及終身服用抗排異藥物引起的不良反應(yīng)等原因無法成為慢性心力衰竭的一線治療方法，高昂的治療費用極大地限制了左心輔助裝置的應(yīng)用，內(nèi)科治療主要依靠改善心肌重構(gòu)、降低心肌耗氧率、減輕心肌負擔(dān)等，最終改善病人臨床癥狀，因而成為治療慢性心力衰竭的一線方法[5]。目前尚無血清學(xué)指標(biāo)可全面反映病人心肌重塑水平。

相關(guān)研究證實，炎癥反應(yīng)、免疫細胞參與了心室重塑的發(fā)生發(fā)展，20-羥基二十碳四烯酸(HETEs)通過炎癥反應(yīng)在高血壓、心肌梗死、高血壓等心血管事件中發(fā)揮著重要作用[6-7]。目前關(guān)于心肌重塑方面與HETEs及炎性因子研究較少。本研究探討20-HETEs及炎性因子在慢性心力衰竭病人的表達及與心功能之間的潛在關(guān)系，以期為提高慢性心力衰竭的診療水平提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年12月我院心血管內(nèi)科收治的慢性心力衰竭病人92例為觀察組，同時選取同期于我院體檢的健康者92名為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國心臟病協(xié)會《慢性心力衰竭診斷治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；年齡18～70歲；心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級；經(jīng)胸心臟多普勒彩色超聲提示左室射血分數(shù)(LVEF)<45%；慢性心力衰竭首次發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈存在病變且存在急性冠脈綜合征發(fā)作；既往并發(fā)惡性心律失常或已安裝自動除顫裝置；慢性心力衰竭癥狀未完全控制，血流動力學(xué)不穩(wěn)定；主動脈瓣狹窄、肥厚型梗阻性心肌病、左室附壁血栓；合并重要器官如肝腎功能不全；合并免疫系統(tǒng)疾?。蛔≡呵皟芍軣o感染；住院前使用免疫抑制劑。所有研究對象對本研究知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方法 慢性心力衰竭病人入院后根據(jù)指南[9]相關(guān)建議采用相應(yīng)的治療措施，包括改善心肌重塑、洋地黃類強心、β受體阻滯劑降低氧消耗、利尿劑(氫氯噻嗪片)減輕心臟負擔(dān)，常規(guī)吸氧、心電監(jiān)護等。

1.3 觀察指標(biāo) ①外周血20-HETEs、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：抽取兩組研究對象空腹外周靜脈血6～8 mL，加入抗凝管，之后置入離心機，以3 000 r/min速度離心，分離上清液，置于-80 ℃保存?zhèn)溆茫瑧?yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測20-HETEs、IL-6及TNF-α含量，具體操作按照試劑盒方法。采用熒光免疫分析儀進行NT-proBNP檢測。②經(jīng)胸行多普勒超聲心動圖檢查，測量慢性心力衰竭病人左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、合并疾病(高血壓、高脂血癥及糖尿病)及體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平比較 觀察組外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平均高于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組外周血20-HETEs、IL-6、TNF-α、NT-proBNP水平比較(±s)

2.3 觀察組不同心功能分級病人血清20-HETEs及左室相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組病人心功能Ⅱ級61例，Ⅲ級31例。進一步研究結(jié)果顯示：Ⅲ級病人血清20-HETEs水平、LVEDD和NT-proBNP高于Ⅱ級病人，LVEF低于Ⅱ級病人(P<0.01)。詳見表3。

表3 觀察組不同心功能分級病人血清20-HETEs及左室相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.4 觀察組病人20-HETEs與IL-6、TNF-α、NT-proBNP及左室指標(biāo)的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，20-HETEs與IL-6、TNF-α、NT-proBNP及LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)。詳見表4。

表4 觀察組病人20-HETEs與IL-6、TNF-α、NT-proBNP及左室指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討 論

有研究顯示，相關(guān)指標(biāo)在心肌重構(gòu)后引起的慢性心力衰竭診斷方面具有重要的臨床應(yīng)用價值，早期抗心室重構(gòu)治療對改善慢性心力衰竭病人預(yù)后具有重要的臨床意義[10]。良好的心臟重塑有利于疾病的治療，可減少惡性心律失常及反復(fù)慢性心力衰竭等不良事件發(fā)生，目前心肌重塑的評估主要依靠經(jīng)胸超聲，受檢測者專業(yè)水平與主觀差異的影響，存在一定的波動無法提供精準(zhǔn)的參考價值[11]。

HETEs是由花生四烯酸通過脂質(zhì)氧化物的代謝途徑產(chǎn)生，同時由細胞色素P450氧化酶催化途徑產(chǎn)生[12]。HETEs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，相關(guān)研究證實，HETEs與心腦血管疾病(急性心肌梗死、主動脈夾層、腦卒中)存在巨大的內(nèi)在聯(lián)系，進一步研究證實，HETEs主要通過IL-6及TNF-α介導(dǎo)的反應(yīng)參與上述病理生理過程[13]。

炎癥在心肌重塑的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，心肌細胞在缺血缺氧及代謝異常時引起自由基釋放，進而促進炎性因子如TNF-α釋放，通過下游TNF-α介導(dǎo)心肌重塑，同時作為炎性因子的TNF-α又可誘導(dǎo)心肌細胞肥大、凋亡，進一步導(dǎo)致心肌損傷。既往研究證實，HETEs通過炎性因子TNF-α參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清HETEs、TNF-α水平均高于對照組，說明HETEs可能通過TNF-α介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與心肌重塑的發(fā)生發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，心功能Ⅲ級慢性心力衰竭病人心室指標(biāo)LVEDD高于Ⅱ級病人，LVEF低于Ⅱ級病人，即心功能越差，心室擴張越大，HETEs水平越高，可能與炎性因子影響心肌收縮力有關(guān)。既往研究證實，炎性因子如TNF-α與心肌及乳頭肌肌力呈負相關(guān)，導(dǎo)致心室重構(gòu)，進一步加重慢性心力衰竭。既往研究證實，HETEs與心室擴張及慢性心力衰竭具有相關(guān)性[15]。

IL-6作為機體內(nèi)重要的炎性因子，在心肌重構(gòu)方面的主要生物學(xué)效應(yīng)為負性心臟作用，同時參與心肌細胞早期纖維化和心肌損傷。IL-6通過加強細胞因子轉(zhuǎn)錄，加重局部炎癥反應(yīng)，進一步加重心肌纖維化，同時TNF-α可進一步生成IL-6。本研究結(jié)果顯示，觀察組IL-6水平高于對照組，證實HETEs可能通過IL-6參與心肌重塑的發(fā)生發(fā)展過程[16]。

本研究進一步分析HETEs與炎性因子、心肌重塑及慢性心力衰竭指標(biāo)之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，HETEs與TNF-α、NT-proBNP及心室重塑及心功能指標(biāo)LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)，一定程度說明了HETEs在心肌重塑方面具有潛在作用，其可能成為治療慢性心力衰竭的潛在靶點。

綜上所述，HETEs作為機體重要的炎性因子，通過調(diào)控IL-6及TNF-α參與心室重建，從而導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程。本研究為單中心研究且樣本量有限，今后需要多中心大樣本的研究進一步證實本研究結(jié)果，應(yīng)用HETEs-IL-6/TNF-α軸進一步闡述HETEs在心肌重塑發(fā)生發(fā)展過程中的作用機制，關(guān)于IL-6與TNF-α之前的潛在相關(guān)性仍需進一步研究。