益氣活血通脈湯治療高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化的療效及對血脂、炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激的影響

姚其彬，張 蓓，曾祥弦

高血壓是臨床常見的慢性病，近年來，伴隨著人口老齡化的加劇、生活方式的改變、生活水平的提高，其發(fā)病率明顯上升[1-2]。臨床研究顯示，高血壓是腦卒中的主要病因，極易造成動(dòng)脈粥樣硬化[3]，因此，高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化在臨床上較為常見，病人常表現(xiàn)為頭痛、心悸、頭暈、胸悶等癥狀，且隨著病程的延長，極易損害腦、心、腎等靶器官，對病人的生活質(zhì)量、身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化病人常存在不同程度的血脂反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血壓異常等情況[5]。現(xiàn)階段，西醫(yī)常采用調(diào)節(jié)血脂、控制血壓、穩(wěn)定斑塊、抗血栓等方法治療，但長期使用不良反應(yīng)多、耐受性差，治療效果不甚明顯。中醫(yī)將高血壓歸屬于“眩暈”“頭痛”等范疇，當(dāng)機(jī)體正氣虧虛，抵御外邪之力較弱時(shí)，機(jī)體易受寒、火、濕外邪侵襲，脈絡(luò)瘀阻，則致疾病產(chǎn)生，故臨床常采用扶正固本、活血化瘀、通絡(luò)活血之法治療高血壓[6]。益氣活血通脈湯是在《當(dāng)代名醫(yī)名方》中“活血通脈湯”基礎(chǔ)上[7]，結(jié)合我院醫(yī)生多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)辨證加減而形成的自擬方劑，該方由黃芪、川芎、紅花、丹參等中藥組成，具有通絡(luò)活血、養(yǎng)血益氣之功效。本研究觀察益氣活血通脈湯治療高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化的臨床療效，以及其對血脂、炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年7月我院收治的高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化病人108例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組與研究組，每組54例。兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《內(nèi)科學(xué)》[8]中有關(guān)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即病人在未使用降壓藥物時(shí)，非同一天內(nèi)，測量3次血壓，每次舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或(和)收縮壓≥140 mmHg；病人伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化臨床表現(xiàn)，如頭痛、頭暈、耳鳴等，且頸動(dòng)脈超聲檢查顯示單側(cè)或雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)≥0.9 mm。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[9]中的氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)，病人表現(xiàn)為少氣懶言、頭暈頭痛、活動(dòng)后加重、面色淡白、神疲乏力、心悸等，苔薄白、舌質(zhì)黯、脈沉澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合氣虛血瘀證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③病人或家屬知情同意且簽署知情同意書；④臨床資料完整；⑤年齡43～74歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重肝、腎、心功能異常及凝血功能異常者；②有明確病因的繼發(fā)性高血壓、高血壓3級者；③對本次研究藥物過敏者；④既往存在腦卒中病史、心肌梗死、介入手術(shù)史者；⑤近2周內(nèi)服用過甲狀腺素、肝素等影響脂質(zhì)代謝藥物者；⑥依從性差者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予一般治療，包括戒煙戒酒、飲食治療、適量運(yùn)動(dòng)等。對照組給予西藥基礎(chǔ)治療，阿托伐他汀(生產(chǎn)批號(hào)：20171215，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片20 mg)口服，每次20 mg，每日1次，睡前服用；苯磺酸氨氯地平片(生產(chǎn)批號(hào)：20171207，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片5 mg)口服，每次5 mg，每日1次；阿司匹林(生產(chǎn)批號(hào)：20170906，西班牙Bayer S.A公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片0.1 g)口服，每次0.1 g，每日1次。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予益氣活血通脈湯治療，組方：黃芪20 g，川芎、黨參、葛根、紅花各15 g，丹參、三七(沖服)各10 g，甘草5 g，每日1劑，上述藥物加入600 mL清水浸泡約半小時(shí)，水煎2次，合并藥液約500 mL，于早晚飯后溫服1次，所有中藥飲片購自亳州市遠(yuǎn)光中藥飲片廠。兩組病人療程均為6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]進(jìn)行中醫(yī)證候積分，對病人氣少懶言、頭暈頭痛、活動(dòng)后加重、神疲乏力、心悸癥狀嚴(yán)重程度采用0～3分等級評分法進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高則癥狀越重。

1.6.2 頸總動(dòng)脈粥樣硬化情況 采用彩色多普勒超聲檢查儀(美國GE vivid E9型)檢測斑塊總面積、易損斑塊數(shù)量、IMT、斑塊數(shù)量，所有檢查操作均由同一位醫(yī)師完成。

1.6.3 血脂指標(biāo) 于治療前后抽取病人清晨空腹靜脈血6 mL，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑10 cm，離心時(shí)長30 min，離心后取上清，均分為A、B、C三管，置于冰箱(-20 ℃)中保存?zhèn)溆谩管血樣采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Coulter公司PK7400型)檢測血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照其說明書進(jìn)行操作。

1.6.4 炎癥介質(zhì)指標(biāo) 將1.6.3實(shí)驗(yàn)獲得的B管血樣采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、趨化因子配體(CXCL16)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照其說明書進(jìn)行操作。

1.6.5 氧化應(yīng)激指標(biāo) 將1.6.3實(shí)驗(yàn)獲得的C管血樣采用比色法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(MDA)水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，操作嚴(yán)格按照其說明進(jìn)行。

1.6.6 不良反應(yīng) 觀察治療期間與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如胃腸不適、感覺異常、肝腎功能損傷、皮疹等。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定具體療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：舒張壓下降≥10 mmHg，并處于正常范圍內(nèi)，或舒張壓下降≥20 mmHg，但未達(dá)到正常值，頭痛、頭暈、耳鳴等臨床癥狀、體征改善明顯，證候積分減少≥70%；有效：舒張壓下降10 mmHg以內(nèi)，并處于正常范圍內(nèi)，或舒張壓下降10～19 mmHg，但未達(dá)到正常值，頭痛、頭暈、耳鳴等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～<70%；無效：血壓未達(dá)標(biāo)，證候積分減少<30%，臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)或加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候少氣懶言、頭暈頭痛、活動(dòng)后加重、神疲乏力及心悸癥狀積分均較治療前降低，且研究組中醫(yī)證候各項(xiàng)積分均低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后頸總動(dòng)脈粥樣硬化情況比較 治療前，兩組頸總動(dòng)脈斑塊總面積、易損斑塊數(shù)量、IMT、斑塊數(shù)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組斑塊總面積、IMT較治療前縮小，易損斑塊數(shù)量、斑塊數(shù)量較治療前減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組治療后斑塊總面積、IMT較對照組縮小，易損斑塊數(shù)量、斑塊數(shù)量較對照組減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后頸總動(dòng)脈粥樣硬化情況比較(±s)

2.4 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前，兩組血脂指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HDL-C水平較治療前升高，TG、TC、LDL-C水平較治療前降低(P<0.05)；治療后，研究組HDL-C水平高于對照組(P<0.05)，而TG、TC、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較(±s) 單位：mmol/L

2.5 兩組治療前后炎性介質(zhì)相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組炎性介質(zhì)相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組TNF-α、IL-6、CXCL16、Lp-PLA2水平均較治療前降低，且研究組TNF-α、IL-6、CXCL16、Lp-PLA2低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后炎性介質(zhì)相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.6 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組治療前氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SOD水平較治療前升高(P<0.05)，且研究組SOD水平高于對照組(P<0.05)；治療后，兩組MDA、ox-LDL水平較治療前降低(P<0.05)，且研究組MDA、ox-LDL水平低于對照組(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

2.7 不良反應(yīng) 治療期間對照組出現(xiàn)胃腸不適2例，感覺異常1例，肝腎功能損傷1例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.96%(7/54)；研究組治療期間未發(fā)生肝腎功能損傷，出現(xiàn)胃腸不適1例，感覺異常2例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.41%(4/54)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.911，P=0.340)，且出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人癥狀均較輕微，經(jīng)對癥治療后緩解。

3 討 論

高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化是臨床常見病，病人常表現(xiàn)為頭痛、胸悶等。目前，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與機(jī)體血脂異常、炎性刺激、氧化應(yīng)激造成機(jī)體細(xì)胞損傷有關(guān)[11]。臨床上常采用中醫(yī)證候積分、臨床總有效率衡量病人的臨床癥狀改善情況，而斑塊總面積、易損斑塊數(shù)量、IMT、斑塊數(shù)量反映頸總動(dòng)脈粥樣硬化情況，當(dāng)病人受疾病影響而損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血小板聚集，進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)膜增厚而形成斑塊[12]。有研究表明，血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)體處于正常情況下，脂質(zhì)顆粒于動(dòng)脈內(nèi)皮下積聚，而當(dāng)脂質(zhì)顆粒積聚增多時(shí)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞；同時(shí)內(nèi)膜受各類生長因子堆積，則導(dǎo)致膠原纖維與彈力纖維形成復(fù)合體，產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣斑塊[13]。而當(dāng)膽固醇增高時(shí)可促進(jìn)膽固醇結(jié)晶生成，并沉積于血管內(nèi)皮，進(jìn)一步加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥-纖維化反應(yīng)，降低血管彈性，導(dǎo)致血管管腔變窄，血壓升高，促進(jìn)疾病進(jìn)展[14]。炎性刺激參與疾病進(jìn)展，高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化病人常表現(xiàn)為血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6等大量表達(dá)，巨噬細(xì)胞易受炎癥介質(zhì)影響而分泌更多的炎癥介質(zhì)，使內(nèi)膜損傷加重，影響疾病進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性相關(guān)介質(zhì)CXCL16、Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣斑塊聯(lián)系緊密，CXCL16是一種小分子氨基酸，可使黏附因子釋放增加、巨噬細(xì)胞泡沫化加快，并與粥樣斑塊的易損性有關(guān)，利于病人預(yù)后預(yù)測[15]。Lp-PLA2產(chǎn)生于巨噬細(xì)胞內(nèi)，可使ox-LDL水解，并高表達(dá)于冠心病病人血漿中，且其含量與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。此外，當(dāng)機(jī)體處于正常情況下，體內(nèi)氧化與抗氧化作用處于動(dòng)態(tài)平衡，而此平衡被破壞時(shí)，加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)，并減弱抗氧化能力，則損傷動(dòng)脈血管，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。SOD可消除超氧自由基，是機(jī)體主要的抗氧化酶；MDA可用來反映體內(nèi)氧化應(yīng)激強(qiáng)度；ox-LDL是氧化反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)，可使泡沫細(xì)胞形成加速[17]，因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)也參與了疾病的發(fā)展。

現(xiàn)階段，臨床治療高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化常采用血壓控制、穩(wěn)定斑塊、抗血栓等藥物治療，但病因無法去除，且病人長期用藥易形成藥物依賴性和產(chǎn)生副作用。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)為氣虛血瘀、虛實(shí)夾雜而使瘀阻脈絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，瘀阻心脈，疏布津液出現(xiàn)障礙，最終導(dǎo)致血壓波動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，脈絡(luò)瘀阻時(shí)間較長而致全身動(dòng)脈粥樣硬化，加劇心腦血管事件的發(fā)生[18]，因此，臨床常采用活血祛瘀法治療。本研究中益氣活血通脈湯中黃芪益氣補(bǔ)血、益氣固表；黨參補(bǔ)血益氣、生津；丹參、三七散瘀破血、補(bǔ)血活血；川芎祛風(fēng)止痛、行氣活血；葛根活血行氣、生津升陽；紅花活血祛瘀、通絡(luò)溫經(jīng)；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方藥物合用，共奏通絡(luò)活血、養(yǎng)血益氣之功效[19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中黃芪甲苷可有效降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠血脂水平，改善抗氧化酶活性，抑制氧化應(yīng)激損傷；黃芪多糖可降低高脂血癥大鼠血脂水平，減輕氧化損傷，有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[20]。黃芪中有效成分還可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2通路，提高SOD活力，抑制MDA生成，并可清除機(jī)體內(nèi)氧自由基，對抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善動(dòng)脈粥樣硬化[21]。黨參、紅花中的多種化學(xué)成分具有降低脂質(zhì)氧化、改善血脂水平、抑制炎癥反應(yīng)等作用[22]。川芎亦可使內(nèi)部MDA含量減少，促進(jìn)SOD活力活性；丹參中丹參多酚可使抗凋亡蛋白Bcl-2的編譯表達(dá)增加，Caspase-3活性下調(diào)，從而改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎性及氧化應(yīng)激損傷，并可調(diào)節(jié)血液流變學(xué)變化，減少血小板聚集，改善動(dòng)脈粥樣硬化程度，降低CXCL16、Lp-PLA2、ox-LDL水平[23]。

本研究結(jié)果顯示，高血壓伴動(dòng)脈粥樣硬化病人采用益氣活血通脈湯治療具有較好的臨床療效，可改善少氣懶言、頭暈頭痛、活動(dòng)后加重、心悸等臨床癥狀，并改善頸總動(dòng)脈粥樣硬化及血脂異常情況，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)，且益氣活血通脈湯未明顯增加病人的不良反應(yīng)，安全性較好。