清肝降壓膠囊治療原發(fā)性高血壓有效性和安全性的Meta分析

袁 慧，張大武，鄭 源，談曉東，馬曉昌

原發(fā)性高血壓又稱(chēng)高血壓，是以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主要表現(xiàn)的常見(jiàn)疾病。高血壓是我國(guó)患病人數(shù)最多的慢性疾病之一，患病人數(shù)超過(guò)2.7億人[1]，其患病率隨年齡增加顯著增高并呈持續(xù)上升趨勢(shì)[2]?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》顯示，我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病率為27.9%，75歲及以上居民高血壓患病率為59.8%[3]，且血壓升高是全球病人死亡的主要原因，每年約1 040萬(wàn)人因高血壓死亡[4]。高血壓是我國(guó)城鄉(xiāng)居民首位的總死亡原因，已成為危害我國(guó)居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[5]。原發(fā)性高血壓的治療，西醫(yī)主要以利尿劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)控制血壓，但常存在藥物副作用多、禁忌證多、部分藥物聯(lián)合使用受限等問(wèn)題。中藥治療高血壓具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，能改善病人臨床癥狀及生活質(zhì)量，與西醫(yī)聯(lián)合使用可協(xié)同降壓，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，具有一定的潛在優(yōu)勢(shì)[6]。清肝降壓膠囊是由何首烏、夏枯草、遠(yuǎn)志、丹參、小薊、槐花、桑寄生、葛根、澤瀉、川牛膝組成，具有清熱平肝、補(bǔ)益肝腎的功效[7]。雖有部分臨床研究報(bào)道清肝降壓膠囊治療高血壓有一定療效，但未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)清肝降壓膠囊聯(lián)合西藥治療高血壓的有效性和安全性，以期為臨床應(yīng)用該藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為原發(fā)性高血壓病人。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予相關(guān)指南推薦的西醫(yī)治療[4，8](包括利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑、CCB等藥物)或安慰劑聯(lián)合西醫(yī)治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清肝降壓膠囊治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效；②收縮壓；③舒張壓；④安全性評(píng)價(jià)，如藥物不良反應(yīng)、不良事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未提及具體療程；干預(yù)措施混雜：存在其他中藥、針灸、氣功等中醫(yī)治療；無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失；文章重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)檢索及篩選 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、EMbase、PubMed、The Cochrane Library，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年11月1日。中文檢索詞：清肝降壓膠囊、原發(fā)性高血壓、高血壓病；英文檢索詞：Qingganjiangya，Qingganjiangya capsule，hypertension，high blood pressure，essential hypertension，high blood pressures。對(duì)檢索到的所有文獻(xiàn)使用NoteExpress軟件進(jìn)行重復(fù)篩查，由兩位研究者再次閱讀題目、摘要及全文進(jìn)行篩查，產(chǎn)生分歧時(shí)與第3位研究者協(xié)商解決，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究、其他偏倚進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)及不確定風(fēng)險(xiǎn)判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，二分類(lèi)數(shù)據(jù)的效應(yīng)量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，連續(xù)性數(shù)據(jù)的效應(yīng)量選擇均方差(mean difference，MD)，定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference，SMD)，所有資料采用95%置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)。采用I2檢驗(yàn)對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2<30%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；30%≤I2<75%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；I2≥75%，采用敏感性分析、亞組分析等方法分析異質(zhì)性。本次Meta分析對(duì)納入文獻(xiàn)>10篇的結(jié)局指標(biāo)采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，得到106篇文獻(xiàn)，CNKI 30篇，Wanfang 29篇，CBM 22篇，VIP 24篇，The Cochrane Library 0篇，PubMed 1篇，EMbase 0篇。應(yīng)用NoteExpress軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)后得到43篇，之后閱讀題目和摘要?jiǎng)h除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)23篇，再閱讀全文進(jìn)行篩查排除11篇文獻(xiàn)，最終納入9篇研究[9-17]。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入研究文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2012年—2020年，均為中文文獻(xiàn)，共1 226例病人，其中，試驗(yàn)組613例，對(duì)照組613例。納入文獻(xiàn)基本特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 共5項(xiàng)研究[10-12，14-15]報(bào)道了臨床療效，各研究異質(zhì)性結(jié)果，P=0.79，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13，95%CI(1.07，1.18)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組臨床療效比較的Meta分析森林圖

2.4.2 收縮壓 共8項(xiàng)研究[9-13，15-17]報(bào)道了收縮壓變化，各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.001，I2=70%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組收縮壓改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-11.37，95%CI(-12.91，-9.83)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組治療后收縮壓比較的Meta分析森林圖

2.4.3 舒張壓 共8項(xiàng)研究[9-13，15-17]報(bào)道了舒張壓變化，各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.24，I2=24%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組舒張壓改善效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.99，95%CI(-1.12，-0.86)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療后舒張壓比較的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng) 共5項(xiàng)研究[10-11，13，15，17]報(bào)道了不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[10]報(bào)道試驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶升高1例，肢體遠(yuǎn)端水腫1例、頭暈1例、心動(dòng)過(guò)速1例、咳嗽1例、對(duì)照組頭暈1例、輕度惡心1例、心動(dòng)過(guò)速1例、咳嗽1例；1項(xiàng)研究[11]報(bào)道試驗(yàn)組無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)照組頭痛2例、顏面潮紅2例；1項(xiàng)研究[13]報(bào)道試驗(yàn)組輕微干咳、頭暈、頭痛2例，對(duì)照組輕微干咳、頭暈、頭痛4例；1項(xiàng)研究[15]報(bào)道試驗(yàn)組和對(duì)照組均有足踝部輕度腫脹2例及頭暈、面紅1例；1項(xiàng)研究[17]報(bào)道試驗(yàn)組無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)照組顏面潮紅1例、頭痛3例。各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.34，I2=11%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.55，95%CI(0.27，1.13)，P=0.10]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組治療后不良反應(yīng)比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)收縮壓和舒張壓報(bào)道最多的研究共8項(xiàng)，因此，未采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，但不能排除本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

原發(fā)性高血壓是一種常見(jiàn)的心血管疾病，引起腦卒中、冠心病及腎臟病等相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅居民健康，且血壓水平與心腦血管病發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)存在密切聯(lián)系，因此，對(duì)血壓的控制是防治相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵，也是治療本病的基礎(chǔ)[18]。臨床實(shí)踐中，中醫(yī)藥防治高血壓獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，中藥有效成分豐富，通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、阻滯鈣離子(Ca2+)通道、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血管重構(gòu)、改善胰島素抵抗、抑制交感神經(jīng)過(guò)度興奮等方面穩(wěn)定血壓、減少靶器官損害，與西醫(yī)聯(lián)合治療具有較好的療效和安全性[19]。

本次Meta分析結(jié)果顯示：清肝降壓膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療可提高臨床療效，降低收縮壓和舒張壓，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)高血壓相關(guān)癥狀歸屬于中醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”等范疇，病機(jī)多為肝腎陰陽(yáng)失調(diào)，實(shí)者多為初期肝火亢盛、痰濕壅盛，病久傷陰多為陰虛陽(yáng)亢、肝腎陰虛，二者相互影響，致使病情遷延不愈，虛實(shí)夾雜。清肝降壓膠囊具有清熱平肝、滋補(bǔ)肝腎之效，其中夏枯草、槐花兩藥性味苦寒，清肝瀉火、消腫散結(jié)；何首烏、桑寄生兩藥味苦甘，補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨；肝藏血、腎藏精，兩臟病久可見(jiàn)血脈瘀阻、陰虛內(nèi)熱，故用小薊、丹參、川牛膝佐槐花活血涼血，葛根、澤瀉清表里之熱，更少佐遠(yuǎn)志交通心腎、安神益智。諸藥合用，共奏泄實(shí)固本、標(biāo)本兼治之效[7]。相關(guān)藥理研究顯示，清肝降壓膠囊具有降壓、降血糖、降血脂[20-23]、抗炎、抗氧化、增強(qiáng)免疫力[24-26]、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)及心肌[20-29]等作用。相關(guān)研究顯示，清肝降壓膠囊能擴(kuò)張外周血管、降低總外周阻力，對(duì)心率和心臟泵血功能均無(wú)影響[30]。

本次Meta分析的局限性：①納入文獻(xiàn)均為陽(yáng)性結(jié)果的中文文獻(xiàn)，不排除陰性結(jié)果未發(fā)表文獻(xiàn)的情況，可能存在一定的發(fā)表偏倚；②納入研究的方法學(xué)質(zhì)量整體較低，主要是由隨機(jī)方法不正確及分配隱藏、盲法、其他偏倚不清楚所致，可能對(duì)結(jié)果的真實(shí)性存在一定的影響；③干預(yù)措施僅選擇了清肝降壓膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療與單純西醫(yī)治療對(duì)比研究，未納入清肝降壓膠囊與單純西醫(yī)治療對(duì)比研究，因此，本研究結(jié)果僅推斷清肝降壓膠囊聯(lián)合西醫(yī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療，不能評(píng)價(jià)清肝降壓膠囊是否優(yōu)于單純西醫(yī)治療，對(duì)照組存在用藥種類(lèi)、劑量和療程等差異，造成一定的臨床異質(zhì)性；④由于針對(duì)原發(fā)性高血壓的COMET核心結(jié)局指標(biāo)尚未完全建立，使得本研究選擇的結(jié)局指標(biāo)不完善。

現(xiàn)有證據(jù)表明：在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用清肝降壓膠囊治療原發(fā)性高血壓可進(jìn)一步提高臨床療效，較好地控制血壓。由于存在局限性，因此，本研究結(jié)論在臨床實(shí)踐中應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎，今后亟待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)論證。