胺碘酮注射液致急性肝損傷1例

姜東莉，李 銳，尹 鵬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春130033)

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。胺碘酮是抗心律失常藥物中的代表藥物，其作用機(jī)制以Ⅲ類抗心律失常藥物作用為主，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物作用，臨床上主要用于治療經(jīng)其他藥物無效的嚴(yán)重心律失常。肝損傷是胺碘酮的一種罕見的不良反應(yīng)，主要由胺碘酮的注射劑型導(dǎo)致，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)肝衰竭甚至導(dǎo)致患者死亡?，F(xiàn)報(bào)道1例老年患者頻繁發(fā)作房顫應(yīng)用胺碘酮注射劑后發(fā)生急性肝損傷的病例。

1 臨床資料

患者，女性，79歲，因“突發(fā)頭暈伴惡心1天”于2020年4月17日急診入院?；颊?天前無明顯誘因突發(fā)頭暈，伴有惡心、嘔吐，心慌不適?；颊呒韧哐獕翰∈?0余年，血壓最高達(dá)170/110 mmHg，自服降壓藥物，平素血壓控制良好；既往陣發(fā)性室性心動(dòng)過速，房顫病史3年余；心室室壁瘤病史。入院時(shí)查體：體溫36.2℃、脈搏164次/分、呼吸16次/分、血壓136/72 mmHg，神清語明，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音；聽診心律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，肝膽脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫；雙側(cè)瞳孔等大同圓，對(duì)光反射靈敏，四肢肌力及肌張力正常。心電圖示陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。心肌酶：超敏肌鈣蛋白0.06 ng/mL，肌酸激酶同工酶9.9 U/L，肌酸激酶20.24 U/L，乳酸脫氫酶453.03 U/L，肌紅蛋白43.1 ng/mL；N端前腦鈉肽11200.00 pg/mL；腎功能：尿素8.10 mmol/L，肌酐122.6 μmol/L；離子：鈉139.2 mmol/L，鉀6.8 mmol/L，氯103.8 mmol/L，鈣2.43 mmol/L，磷2.20 mmol/L，鎂0.80 mmol/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶29.45 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶30.68 IU/L，r-谷氨?；D(zhuǎn)換酶12.36 IU/L，堿性磷酸酶34.05 IU/L，總膽紅素16.8 μmol/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間13.5 s，凝血酶原活動(dòng)度78.0%，凝血酶原比值1.19，凝血酶原INR值1.19，活化部分凝血酶原時(shí)間82.3 s，纖維蛋白原定量2.49 g/L；空腹血糖6.11 mmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.49×109/L，中性粒細(xì)胞百分比88.3%，淋巴細(xì)胞百分比7.6%，嗜酸細(xì)胞百分比0.1%；超聲心動(dòng)圖：雙房增大(左房?jī)?nèi)徑42 mm,右房大小42 mm*63 mm),左室內(nèi)徑正常(49 mm),左室下壁基底段心肌變薄、向外膨出、運(yùn)動(dòng)幅度減低，各瓣膜回聲未見明顯異常，二尖瓣、三尖瓣、主動(dòng)脈瓣及肺動(dòng)脈瓣口均可見返流，返流面積為：8.8 cm2、5.4 cm2、2.5 cm2、2.2 cm2。左室射血分?jǐn)?shù)減低(EF:48%)。心包腔右房頂見7.5 cm積液。診斷意見：①雙房增大，室間隔連續(xù)性完整；②左室節(jié)段性運(yùn)動(dòng)減弱，左室下壁基底段室壁瘤可能；③主動(dòng)脈硬化，主動(dòng)脈退行性變，肺動(dòng)脈壓力略增高；④二尖瓣重度、三尖瓣中度、主動(dòng)脈瓣及肺動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全；⑤左室收縮功能降低;⑥心動(dòng)過速；⑦心包少量積液。入院診斷：腦血管供血不足、心律失常(陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速)、左室下壁室壁瘤、高血壓病3級(jí)(很高危)?；颊呷朐旱诙招碾妶D示：室性心動(dòng)過速。補(bǔ)充臨床診斷：心律失常(陣發(fā)性室性心動(dòng)過速)。當(dāng)日晚行電生理檢查+房間隔穿刺術(shù)+經(jīng)靜脈左心房造影+射頻消融術(shù)，術(shù)中診斷：房撲、房速、房顫、室上速。

患者入院后給予胺碘酮注射液糾正心律失常，同時(shí)給予艾司洛爾控制心室率，去甲腎上腺素、多巴胺持續(xù)微量泵入維持血壓。四日內(nèi)共應(yīng)用胺碘酮4.8 g(具體給藥劑量及途徑見表1)。4月20日，復(fù)查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶1663.13 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶2295.31 IU/L，r-谷氨?；D(zhuǎn)換酶33.81 IU/L，堿性磷酸酶70.05，IU/L，總膽紅素38.42 μmol/L，白蛋白29.05 g/L；4月22日凝血四項(xiàng)：凝血酶原INR值1.5。停用胺碘酮，加用異甘草鎂、丁二磺酸酰苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷、谷胱甘肽聯(lián)合保肝治療。4月28日復(fù)查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶2.63 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶29.45 IU/L，r-谷氨酰基轉(zhuǎn)換酶136.9 IU/L，堿性磷酸酶92.35 IU/L，總膽紅素74.71μmol/L，白蛋白30.54 g/L，凝血四項(xiàng)：凝血酶原INR值1.13。4月26日晚—4月27日，患者因再次發(fā)作心悸心慌，應(yīng)用胺碘酮三次共0.6 g(具體給藥劑量及途徑見表1)，患者轉(zhuǎn)氨酶再次輕度升高，停用胺碘酮，加用保肝藥物后，肝功能逐漸回落。

表1 患者胺碘酮注射液給藥方案

2 討論

胺碘酮是目前最為常用的抗心律失常藥物之一，為Ⅲ類抗心律失常藥并具有Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類抗心律失常藥的生理作用，包括阻斷鈉、鉀及鈣通道，阻滯 α 及 β受體[1]。參考鹽酸胺碘酮注射液說明書及參考文獻(xiàn)報(bào)道，其較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)有急性肝損傷、嚴(yán)重低血壓、急性呼吸窘迫綜合征、肺纖維化、視力障礙、房室傳導(dǎo)阻滯及 QT 間期延長(zhǎng)等[2]。本例患者入院檢查結(jié)果顯示肝功能正常，否認(rèn)食物藥物過敏、肝炎、脂肪肝、酒精肝等可能引起肝損傷的原因。入院應(yīng)用胺碘酮第四日出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及INR升高?；颊呷朐汉髴?yīng)用的胺碘酮以外的藥物主要有去甲腎上腺素注射液、多巴胺注射液、艾司洛爾注射液，解讀相關(guān)藥物說明書及檢索文獻(xiàn)，結(jié)果均提示上述藥物引起肝酶驟升的可能性很小。患者于4月20日停用胺碘酮后肝酶回落明顯，4月26日再次應(yīng)用胺碘酮后肝酶再次有所上升?？沙醪脚袛嗷颊呒毙愿螕p傷主要與應(yīng)用鹽酸胺碘酮相關(guān)。依據(jù)藥物性肝損傷的臨床診斷分型[3]，患者血清中 ALT>3倍正常值上限且 R>5，故本例患者DILI為肝細(xì)胞損傷型。采用 RUCAM量表[3]對(duì)胺碘酮與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，結(jié)果高度提示本例患者肝損傷與胺碘酮相關(guān)。

靜脈用胺碘酮的主要副作用與其助溶劑(聚山梨醇酯80)有關(guān)，1993年即有學(xué)者[4]提出這一觀點(diǎn)。聚山梨醇酯80[5]對(duì)細(xì)胞膜有流化作用，破壞肝細(xì)胞完整性，增加肝細(xì)胞膜滲透性，導(dǎo)致氨基轉(zhuǎn)移酶漏出；聚山梨醇酯80還可抑制 P-糖蛋白和肝藥酶活性，影響轉(zhuǎn)載體糖蛋白對(duì)胺碘酮的結(jié)合和運(yùn)輸[6];聚山梨醇酯 80有降低血壓的作用，導(dǎo)致肝臟灌注不足而出現(xiàn)肝損害。聚山梨醇酯80引起的肝損傷與胺碘酮引起的肝損傷在組織學(xué)表現(xiàn)上較為相似[7]。此外，靜脈注射胺碘酮所致肝損傷還可能與肝缺血[8-9]等相關(guān)，本例患者入院時(shí)尿素、血肌酐及N端前腦鈉肽水平異常增高，提示循環(huán)功能損傷、腎功能損傷的存在，這些因素均可導(dǎo)致肝血流灌注不足而加重肝細(xì)胞缺氧，從而引起肝損傷。

目前胺碘酮在需要藥物治療的心律失常中一直發(fā)揮著重要作用，其靜脈制劑在急性心律失常的處理中，具有不可替代的地位。但由于其特殊的藥理、藥代動(dòng)力學(xué)作用和較多的副作用，在臨床應(yīng)用中建議臨床藥師為院內(nèi)應(yīng)用胺碘酮的患者建立胺碘酮使用記錄表[10]，詳細(xì)記錄患者的單次劑量、每日劑量、累積劑量以及QTc、血鉀和肝功能，其中計(jì)算累積量和定期監(jiān)測(cè) QTc、血鉀和肝功能等十分重要，便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者異常狀況。