經(jīng)皮椎體成形術/經(jīng)皮椎體后凸成形術后鄰椎再骨折危險因素的Meta分析

湯 亮，軒安武，朱振標,3

(1.衡陽市中心醫(yī)院/南方醫(yī)科大學附屬衡陽醫(yī)院骨科，湖南 衡陽 421001；2.南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510515；3.海口市人民醫(yī)院/中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院骨科，海南 ?？?570208)

隨著全球人口老齡化問題日益加重，老年性骨質(zhì)疏松所致的骨折在所有骨折中的比例已超過20%，且這一比例有繼續(xù)增大的趨勢[1]；其中骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)約占所有骨質(zhì)疏松性骨折的45%[2]。OVCF骨折愈合緩慢、臥床并發(fā)癥多，具有致殘和致死的風險，同時給家庭和社會帶來沉重的負擔。

Galibert等[3]于1987年首次報道將聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)骨水泥注射至椎體血管瘤破壞的椎體內(nèi)，術后患者慢性疼痛得到有效改善，隨后這種技術被廣泛運用于治療OVCF，被稱為經(jīng)皮椎體成形術(percutaneous vertebroplasty，PVP)，在PVP的基礎上，Garfin等[4]進一步設計了經(jīng)皮椎體后凸成形術(percutaneous kyphoplasty，PKP)并已被批準應用于臨床。

由于PVP/PKP不僅能有效緩解75%～85%的疼痛[5]、恢復椎體高度、改善后凸畸形，而且能有效固定骨折的椎體，在隨后的幾十年里，PVP/PKP被廣泛應用于臨床，并成為治療老年患者OVCF的標準術式。但該術式并發(fā)癥也較多，其中術后鄰椎再骨折是其較常見并發(fā)癥，有研究表明，PVP/PKP后鄰椎再骨折的發(fā)生率為2.4%～23%[6]。為降低鄰椎再骨折的發(fā)生率，國內(nèi)外眾多學者致力于研究PVP/PKP的危險因素，但目前各研究之間仍存在一定的爭議。因此，本研究通過總結既往相關研究，通過Meta分析明確PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science、Embase；檢索語言：中文或英文發(fā)表的原始研究。

中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：疾病類型主題詞“骨水泥成形術”“椎體成形術”及自由詞“椎體成形術”“椎體后凸成形術”“經(jīng)皮椎體成形術”“經(jīng)皮椎體后凸成形術”“骨水泥強化術”“骨水泥成形術”“PVP”“PKP”“骨水泥填充術”“再骨折”“再發(fā)骨折”“新發(fā)骨折”“二次骨折”；研究目的主題詞“危險因素”及自由詞“影響因素”“病因”“相關因素”“發(fā)生原因”。以維普數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索策略如下：(((((((((題名或關鍵詞=椎體后凸成形術OR題名或關鍵詞=經(jīng)皮椎體成形術)OR題名或關鍵詞=經(jīng)皮椎體后凸成形術)OR題名或關鍵詞=骨水泥強化術)OR題名或關鍵詞=骨水泥成形術)OR題名或關鍵詞=PVP)OR題名或關鍵詞=PKP)OR題名或關鍵詞=骨水泥填充術)AND(((題名或關鍵詞=再骨折OR題名或關鍵詞=再發(fā)骨折)OR題名或關鍵詞=新發(fā)骨折)OR題名或關鍵詞=二次骨折))AND((((題名或關鍵詞=危險因素OR題名或關鍵詞=影響因素)OR題名或關鍵詞=病因)OR題名或關鍵詞=相關因素)OR題名或關鍵詞=發(fā)生原因))。

英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：疾病類型主題詞“vertebroplasty”“kyphoplasty”及自由詞“percutaneous vertebroplasty”“PVP”“percutaneous kyphoplasty”“balloon vertebroplasty”“vertebroplasty,balloon”“PKP”“vertebral fracture”“refracture”“recurrent fracture”“new fracture”“subsequent fracture”“re-fracture”“new vertebral body fracture”“secondary new vertebral fractures”“new-onset fractures”“adjacent vertebral fractures”“additional fractures”“post-vertebroplasty fracture”“new vertebral fracture”“recurrence of vertebral fracture”；研究目的主題詞“risk factors”及自由詞“risks”“risk”“relative risk”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究類型為病例對照研究；②因胸腰椎骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折行PKP/PVP后臨近椎體發(fā)生骨折的患者為病例組，臨近椎體未發(fā)生骨折的患者為對照組；③可提供結局效應量的多因素分析結果[OR和95%置信區(qū)間(95%CI)]；④文獻納入的危險因素分析指標≥1；⑤文獻發(fā)表時間為2010～2020年；⑥重復發(fā)表文獻選取最新文獻。

排除標準：①綜述類研究；②原始數(shù)據(jù)缺失的研究；③統(tǒng)計方法不正確的研究；④研究對象為PKP/PVP后手術節(jié)段椎體再骨折的研究；⑤PKP/PVP治療脊柱腫瘤的研究。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

利用NoteExpress 3.2.0進行文獻篩選，去除重復文獻、綜述類文獻等不符合納入標準的文獻，同時通過閱讀文獻題目及摘要進一步去除不符合納入標準的文獻。將初步篩選出的文獻下載原文，由2名研究員獨立進行文獻數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價，如有分歧，則進行討論或與第3名研究員協(xié)商解決。

1.4 文獻的質(zhì)量評價

所有納入文獻均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的紐卡斯爾—渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)，根據(jù)病例組和對照組的研究對象選擇、組間可比性和測量結果等方面進行質(zhì)量評價，滿分10分，7分及以上為高質(zhì)量研究，6分為中質(zhì)量研究，5分及以下為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)，各效應指標均給出95%CI。采用Q檢驗分析各研究結果間是否存在異質(zhì)性，若P>0.05，且I2<50%，說明研究之間存在較小異質(zhì)性，選擇固定效應模型；若P≤0.05且I2≥50%，說明研究之間存在明顯異質(zhì)性，通過敏感性分析排除異質(zhì)性影響，必要時對異質(zhì)性來源進行描述性分析，比較分析結果后采用隨機效應模型分析。Meta分析的檢驗標準為α=0.05。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

本研究共檢索文獻1 786篇，去除年份陳舊的文獻(2010年以前的文獻)117篇，去除綜述類文獻(包括綜述、Meta分析、系統(tǒng)評價等)214篇，閱讀摘要后去除不符合納入標準文獻1 395篇，閱讀全文后進一步去除不符合要求的文獻41篇，最終納入文獻19篇[7-25]，文獻篩選流程見圖1。所有的研究均為病例對照研究，納入的研究中研究對象共3 678例，其中病例組523例，對照組3 155例，通過NOS評分對研究質(zhì)量進行評價后，評分最高9分，最低7分，基本特征見表1。

表1 文獻基本特征及質(zhì)量評價結果

圖1 文獻篩查流程圖

2.2 骨密度

對骨密度因素進行Meta分析，從圖2可以得出，研究結果存在明顯異質(zhì)性，I2>50%，敏感性分析顯示吳偉峰等[9]、吳俊濤等[7]、杜奇峰等[13]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除之后再次進行Meta分析，結果顯示I2=37%，具有輕微異質(zhì)性，選擇隨機效應進行骨密度因素的Meta分析，最終得出骨密度較低是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=10.87,P<0.001)，見圖3。綜合來看，骨密度較低的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是骨密度較高患者的5.57倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結果顯示漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖2 骨密度因素Meta分析森林圖

圖3 骨密度因素敏感性分析后森林圖

圖4 骨密度因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

2.3 術前椎體陳舊性骨折數(shù)量

對術前椎體陳舊性骨折數(shù)量因素進行Meta分析，從圖5可以得出，研究結果存在可接受范圍內(nèi)的輕微異質(zhì)性，I2=58%，且通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)刪除任意一篇文獻都不能很明顯地降低異質(zhì)性，因此保留全部文獻，選擇隨機效應進行術前椎體陳舊性骨折數(shù)量因素的Meta分析，最終得出術前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多(≥2)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=2.30,P<0.05)。綜合來看，術前椎體陳舊性骨折數(shù)量較多(≥2)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是術前椎體陳舊性骨折數(shù)量較少(<2)患者的2.38倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖5 術前椎體陳舊性骨折數(shù)因素Meta分析森林圖

圖6 術前椎體陳舊性骨折數(shù)因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

2.4 椎體骨折數(shù)量

對椎體骨折數(shù)量因素進行Meta分析，從圖7可以得出，研究結果異質(zhì)性較小，I2<50%，因此選擇固定效應進行椎體骨折數(shù)量因素的Meta分析，最終得出錐體骨折數(shù)量過多(≥2)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=11.63,P<0.001)。綜合來看，椎體骨折數(shù)量較多(≥2)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是骨折錐體數(shù)量較少(<2)患者的5.78倍。

圖7 骨折椎體數(shù)因素Meta分析森林圖

2.5 術后抗骨質(zhì)疏松治療

對術后抗骨質(zhì)疏松治療因素進行Meta分析，從圖8可以得出，研究結果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應進行術后抗骨質(zhì)疏松治療因素的Meta分析，最終得出術后未行抗骨質(zhì)疏松治療是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=3.51,P<0.001)。綜合來看，術后未行抗骨質(zhì)疏松治療的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是術后行抗骨質(zhì)疏松治療患者的3.74倍。

圖8 術后未行抗骨質(zhì)疏松治療因素Meta分析森林圖

2.6 年齡

對年齡因素進行Meta分析，從圖9可以得出，研究結果存在明顯異質(zhì)性，I2>50%，敏感性分析顯示Morozumi等[11]、Wang等[23]、吳偉峰等[9]、杜奇峰等[13]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除之后再次進行Meta分析，結果顯示I2=0%(圖10)，因此選擇固定效應進行年齡因素的Meta分析，最終得出高齡是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=9.67,P<0.001)。綜合來看，年齡較大的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是年齡較小患者的3.51倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖11。

圖9 年齡因素Meta分析森林圖

圖10 年齡因素敏感性分析后森林圖

圖11 年齡因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

2.7 BMI

對BMI因素進行Meta分析，從圖12可以得出，研究結果異質(zhì)性較小，I2<50%，因此選擇固定效應進行BMI因素的Meta分析，最終得出低BMI是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=3.02,P<0.05)。綜合來看，低BMI的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是高BMI患者的1.57倍。

圖12 BMI因素Meta分析森林圖

2.8 骨水泥過量

對骨水泥過量因素進行Meta分析，從圖13可以得出，研究結果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應進行骨水泥過量因素的Meta分析，最終得出骨水泥過量是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=5.40,P<0.001)。綜合來看，術中骨水泥過量的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是術后骨水泥未過量患者的3.92倍。

圖13 骨水泥過量因素Meta分析森林圖

2.9 手術椎體數(shù)量

對手術椎體數(shù)量因素進行Meta分析，從圖14可以得出，研究結果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應進行手術椎體數(shù)量因素的Meta分析，最終得出手術椎體數(shù)量過多(≥2)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=6.48,P<0.001)。綜合來看，手術椎體數(shù)量較多(≥2)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是手術椎體數(shù)量較少(<2)患者的5.01倍。

圖14 手術椎體數(shù)因素Meta分析森林圖

2.10 傷椎高度恢復程度

對傷椎高度恢復程度因素進行Meta分析，從圖15可以得出，研究結果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應進行傷椎高度恢復程度因素的Meta分析，最終得出傷椎高度過度恢復是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=4.80,P<0.001)。綜合來看，術后傷椎高度過度恢復的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是傷椎高度適度恢復患者的2.66倍。

圖15 傷椎高度變化因素Meta分析森林圖

2.11 術后椎體后凸角

對術后椎體后凸角因素進行Meta分析，從圖16可以得出，研究結果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應進行術后椎體后凸角因素的Meta分析，最終得出術后椎體后凸角過大是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=6.43,P<0.001)。綜合來看，術后椎體后凸角較大的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是術后椎體后凸角較小患者的3.55倍。

圖16 術后椎體后凸角過大因素Meta分析森林圖

2.12 骨水泥滲漏

對骨水泥滲漏因素進行Meta分析，從圖17可以得出，研究結果存在明顯異質(zhì)性，I2>50%，敏感性分析顯示杜奇峰等[13]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除后再次進行Meta分析，結果顯示I2=0%(圖18)，因此選擇固定效應進行骨水泥滲漏因素的Meta分析，最終得出骨水泥滲漏是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=7.94,P<0.001)。綜合來看，有骨水泥滲漏的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險是無骨水泥滲漏患者的4.79倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖19。

圖17 骨水泥滲漏因素Meta分析森林圖

圖18 骨水泥滲漏因素敏感性分析后森林圖

圖19 骨水泥滲漏因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

3 討論

PVP/PKP后鄰椎再骨折的原因一直存在爭議，有學者利用有限元模擬計算相關因素后，認為PVP/PKP后對鄰椎生物力學改變不大，術后鄰椎再骨折的發(fā)生是骨質(zhì)疏松自然發(fā)展的結果[26]，但也有學者通過生物力學研究發(fā)現(xiàn)，術后鄰椎再骨折是骨水泥硬化椎體后椎體應力改變所致。

本研究通過搜集2010至2020年國內(nèi)外公開發(fā)表的關于PVP/PKP后鄰椎再骨折危險因素的相關文章，總結了PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)：骨密度較低、術前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多(≥2)、椎體骨折數(shù)量過多(≥2)、術后未行抗骨質(zhì)疏松治療、高齡、低BMI、骨水泥過量、手術椎體數(shù)量過多(≥2)、傷椎高度過度恢復、術后椎體后凸角過大、骨水泥滲漏均為PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。

Kaufman等[27]通過總結大量的臨床研究后認為，低骨密度是PVP/PKP后鄰椎再骨折的獨立危險因素，其團隊提出了著名的1∶3理論，即患者骨密度每提高1%，PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險下降3%。Heini等[28]通過對比接受抗骨質(zhì)疏松治療與未接受抗骨質(zhì)疏松治療的OVCF患者發(fā)現(xiàn)，后者術后鄰椎再骨折的發(fā)生率是前者的4倍。本研究結果中骨密度較低、術后未行抗骨質(zhì)疏松治療為PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，與上述研究結論一致。

Ning等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，初始多節(jié)段的椎體骨折行PKP后繼發(fā)鄰近椎體骨折的風險高于初始單一椎體骨折行PKP后。管華清[30]對脊柱骨質(zhì)疏松性三明治骨折的有限元及臨床研究發(fā)現(xiàn)，脊柱發(fā)生骨質(zhì)疏松性三明治骨折后，夾心椎的最大應力明顯升高，應力向夾心椎終板集中，夾心椎骨折風險增大。本研究結果中術前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多(≥2)、椎體骨折數(shù)量過多(≥2)、手術椎體數(shù)量過多(≥2)為PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，與上述研究結論一致。

以往對于高齡是否是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素一直存在爭議。Komemushi等[31]認為，骨折是骨質(zhì)疏松的自然結果，而高齡只是引起骨質(zhì)疏松的原因之一，因此高齡不是PVP/PKP后鄰椎再骨折的獨立危險因素，但本研究發(fā)現(xiàn)高齡是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，因為隨著年齡的增大，身體機能持續(xù)衰退，傷害應激反應能力下降以及雌激素水平下降均會造成術后鄰椎再骨折風險增加。

Lin等[32]研究發(fā)現(xiàn),BMI<22 kg/m2的患者椎體成形術后更易發(fā)生鄰椎再骨折，低BMI本身即是骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素，本研究結果與之一致。其原因可能與雌激素分泌水平低有關，低BMI患者的雌激素水平較低，因此破骨細胞活性增強而刺激成骨作用減弱，鈣磷沉積減少，骨質(zhì)疏松加重，使患者PVP/PKP后鄰椎再骨折的風險增加。

本研究顯示骨水泥過量、手術椎體數(shù)量過多(≥2)均是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。原因可能是注入椎體內(nèi)的骨水泥會增加傷椎的硬度，從而改變椎體表面的應力分布，導致鄰椎的應力也發(fā)生改變、相鄰椎間盤加速退變，進而增加鄰椎再骨折風險。Liebschner等[33]研究發(fā)現(xiàn)，椎體內(nèi)注入15%容量的骨水泥即可使傷椎恢復強度，注入骨水泥過多反而會使鄰椎應力及負荷不均勻增加，從而導致骨折，因此，過分強調(diào)恢復椎體高度、矯正椎體后凸角反而會增加PVP/PKP后鄰椎再骨折風險。而骨水泥滲漏至鄰近椎間盤則會加速鄰近椎間盤的退變,從而產(chǎn)生“墩柱應力集中效應”,增加術后鄰椎再骨折風險。本研究結果顯示，傷椎高度過度恢復、術后椎體后凸角過大、骨水泥滲漏是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，與上述研究結果一致。

本研究也具有一定的局限性：①未納入隨機對照試驗及前瞻性研究，且國內(nèi)文獻較多，可能存在一定偏倚性；②各文獻的患者資料收集、手術處理、影像學測量、數(shù)據(jù)處理資料不完全相同，存在的偏差可能對結果準確性造成一定影響；③除主要指標外，其他一些指標能合并的文獻較少，這可能在一定程度上降低了該指標的論證強度。

綜上所述，在為OVCF患者制定治療方案時，需要考慮高齡、骨密度較低、術后未行抗骨質(zhì)疏松治療、低BMI、骨水泥過量、骨水泥滲漏、術前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多、椎體骨折數(shù)量過多、手術椎體數(shù)量過多、傷椎高度過度恢復、術后椎體后凸角過大等相關危險因素。在術前評估、術中操作以及術后患者管理等方面，均需權衡利弊，從而制定積極有效的個體化策略。