云克聯(lián)合骨化三醇治療RA觀察骨密度及TNF-a的變化

孫琳

（安丘市人民醫(yī)院 風濕免疫科，山東 安丘 262100）

0 引言

類風濕關節(jié)炎作為一種全身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為雙手指關節(jié)、腕關節(jié)受累，并表現(xiàn)為持續(xù)性的關節(jié)炎。類風濕關節(jié)炎的病理表現(xiàn)為關節(jié)滑膜、血管翳，并伴有軟骨破壞，嚴重者將會導致功能喪失，并出現(xiàn)關節(jié)畸形。早診斷、早規(guī)范治療至關重要。目前除傳統(tǒng)DMARDs、生物制劑等治療外，本科室應用云克和骨化三醇治療，骨密度明顯提高，TNF-a明顯降低，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料。收集2017年6月至2020年6月在安丘市人民醫(yī)院住院的類風濕性關節(jié)炎患者150例，均符合ACR/EULAR2009年類風濕性關節(jié)炎的分類標準。其中男45例，女105例，年齡18~55歲，平均（46±2.5）歲，隨機分為三組，每組50例。

1.2 治療方法。第一組：應用云克，維D鈣咀嚼片，骨化三醇；第二組：應用骨化三醇和維D鈣咀嚼片；第三組，維D鈣咀嚼片。云克是成都云克藥業(yè)有限公司，批準文號國藥準字H20000218，提供的云克A劑5 mL內(nèi)含锝（99 Tc）0.05 ug，加B劑5.5 mg（含亞甲基二膦酸5 mg，氯化亞錫0.5 mg）搖勻，每次3套，用生理鹽水200 mL稀釋，靜置5 min后脈滴注，滴速在40~60滴/分。10 d一個療程。最初一個月一個療程，連用3個療程，后每3月一個療程，連用3個療程。骨化三醇是正大制藥（青島）有限公司，批準文號為國藥準字H20030491，規(guī)格0.25 ug/粒，一次1粒，一日二次，長期服用。維D鈣咀嚼片由美國安士制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字J20100033，每片含碳酸鈣0.75 g（相當于鈣300 mg），維生素D100國際單位，一次2片，一日一次，長期服用。

1.3 療效評定。選取治療前和治療后3個月、半年、1年的骨密度T值，以及治療前和治療后3個月、半年、1年的TNF-a數(shù)值作為三組的療效評定指標。骨密度測定：使用美國LUNAR公司生產(chǎn)的DPX-L骨密度測定儀，通過雙能X線吸收法（DEXA）測定腰椎前后位、股骨近端的BMD值T值≤-2.5 骨質(zhì)疏松，-2.5

1.4 統(tǒng)計學分析。所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（）表示，數(shù)據(jù)變量兩組間采用t檢驗，計數(shù)變量采用χ2檢驗，相關性分析采用spearman相關性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

比較三組患者治療前后的骨密度，發(fā)現(xiàn)治療后三組的骨密度均有所上升，但第一組上升幅度明顯高于第二組和第三組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），具體的比較結果如表1所示。

表1 三組患者骨密度治療前后比較表（）

表1 三組患者骨密度治療前后比較表（）

組別 骨密度T值治療前 治療后3月 治療后半年 治療后1年第一組 -2.76±0.16 1.26±0.14 1.36±0.12 1.48±0.18第二組 -2.71±0.18 -0.81±0.12 -0.68±0.16 -0.46±0.15第三組 -2.70±0.17 -1.18±0.15 -1.0±0.14 -0.78±0.16 P >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

比較三組患者治療前后的TNF-a數(shù)值（ug/dl），發(fā)現(xiàn)治療后三組的TNF-a數(shù)值（ug/dl）均有所下降，但第一組的下降幅度明顯高于第二組和第三組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），具體的比較結果如表2所示。

表2 三組患者TNF-a數(shù)值（ug/dl）治療前后比較表（）

表2 三組患者TNF-a數(shù)值（ug/dl）治療前后比較表（）

組別 TNF-a數(shù)值（ug/dl）治療前 治療后3月 治療后半年 治療后1年第一組 26±0.21 11±0.26 5±0.18 1±0.25第二組 25±0.22 19±0.21 17±0.21 12±0.26第三組 25±0.23 23±0.25 18±0.23 16±0.24 P >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

如表1和表2的結果所示，云克、骨化三醇，維D鈣咀嚼片治療類風濕性關節(jié)炎，骨密度明顯提高，TNF-a明顯下降。均優(yōu)于應用骨化三醇和維D鈣咀嚼片組和單純應用維D鈣咀嚼片組。說明云克治療類風濕性關節(jié)炎療效確切。

3 討論

類風濕關節(jié)炎的主要發(fā)病機制即為免疫紊亂，活化的CD4T細胞與人類相容性抗原浸潤關節(jié)滑膜，滑膜巨噬細胞在受到抗原影響產(chǎn)生活化時，細胞因子TNF-a、IL-1、IL-6逐漸增多[1]。在炎癥因子作用于人體的破骨細胞前體時，在多因素作用下將會使人體關節(jié)部分受到明顯的侵蝕，從而導致骨質(zhì)疏松出現(xiàn)。

在出現(xiàn)類風濕關節(jié)炎后，巨噬細胞作為發(fā)病機制的主要參與者，其患者的炎癥滑膜、血管翳部位均存在巨噬細胞，同時在患者的滑液、黏膜部位均能發(fā)現(xiàn)，其與關節(jié)疼痛和放射學損害相關。

滑膜巨噬細胞來源于類風濕關節(jié)炎患者人體的單核細胞，在M-CSF、整合素等多種作用下均可進行調(diào)節(jié)，最終分化成破骨細胞。在類風濕關節(jié)炎患者中其RA滑液均會造成巨噬細胞轉(zhuǎn)化，在IL-1、TNF-a刺激下最終形成破骨細胞。作為現(xiàn)階段發(fā)揮重要作用的破骨細胞，其中產(chǎn)生的IL-1、TNF-a等均為促進炎癥傳導的關鍵因子。在滑膜組織中巨噬細胞活化均能募集并活化細胞，效果較好[2]。

在類風濕關節(jié)炎患者中最早、最重要的炎性介質(zhì)即為TNF-a，在激活人體淋巴、中性粒細胞的同時，均能調(diào)節(jié)人體代謝組織，并增加患者的血管內(nèi)皮細胞通透性。在此基礎上能夠活化破骨細胞，并調(diào)節(jié)組織代謝，促進其他細胞的活化。具體機理表現(xiàn)為以下幾點：第一，在激活人體軟骨細胞、破骨細胞的同時，能夠做好因子擴增，并誘導內(nèi)皮細胞激活。第二，在和前列腺素E2合成的同時，人體能夠發(fā)揮自身的作用，在和痛覺感受器敏感化的同時，出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛，從而產(chǎn)生保護機制[3]。第三，人體免疫性疾病的特點和人體骨骼、關節(jié)受損等具有密切關系，在受損時將會出現(xiàn)明顯骨折、骨質(zhì)疏松。在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的過程中，T細胞作為造血功能、骨細胞，在和炎癥因子、Wnt配體結合的過程中，骨吸收加快。除此之外調(diào)節(jié)骨間質(zhì)、骨細胞代謝動態(tài)平衡的因素即為T細胞在CD40配體及共刺激分子共同作用[4]。

骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有共同的調(diào)節(jié)分子如細胞因子及其受體，信號分子和轉(zhuǎn)移因子，骨細胞和免疫細胞共處骨髓腔微循環(huán)。由于人體骨骼、免疫系統(tǒng)均存在一定的關聯(lián)，在細胞因子、淋巴因子和T細胞共同作用下，能夠調(diào)節(jié)骨形成，在相互作用下能夠改善骨重塑方向[5]。

云克治療類風濕性關節(jié)炎的作用機制主要是抑制炎性滲出物中前列腺素和組胺的產(chǎn)生（抗炎）、明顯抑制巨噬細胞產(chǎn)生白介素1（IL-1）、TNF-a和IL-6等炎性因子的表達具有抗炎抗風濕作用、通過下調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）表達而抑制骨破壞作用，有效促進人體關節(jié)功能恢復，促進骨細胞分裂、修復侵蝕。云克作為一種有效藥物，能夠清除人體自由基，并保證微量元素得到保持，在有效調(diào)節(jié)人體免疫功能的同時，鎮(zhèn)痛效果好，并有效抑制前列腺素生成。

總結起來，云克的多環(huán)節(jié)治療：延緩進展性的骨破壞、抑制異常的免疫應答和消炎鎮(zhèn)痛。

試驗表明，使用“云克”治療，沒有明顯的副作用。核素99TC進入體后沉積到骨骼中并在骨內(nèi)長期停留，一般情況下不會產(chǎn)生影響。除此之外，MDP作為一種小分子化合物，靶向性強，能夠有效針對炎癥作為分解，親骨性良好，同時毒性低。2 h后血藥濃度為5%，3 h血藥濃度為3%，24 h后小于0.5%，血液中的藥物70%以上經(jīng)尿液排泄。

骨化三醇（baiCalcitriol）為維生素D3經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶代謝為抗佝僂病活性最強的1，25-二羥代謝物。能促進腸道鈣的吸收；能刺激原有的成骨細胞活性或加速形成新的成骨細胞，從而促使骨的形成；促進腎臟近曲小管對鈣和磷的吸收，使血鈣、血磷濃度提高?？诜笥尚∧c迅速吸收，不需代謝活化，部分由腎臟降解，可抑制樹突狀細胞（DCs）的分化、成熟、并調(diào)節(jié)其功能；能夠影響其它細胞的分泌；可直接作用于T細胞，導致th1細胞為主的免疫反應降解。

抑制T細胞生長因子的活性及其它淋巴細胞因子的生成，抑制th1細胞及其分泌的細胞因子。

綜上所述，云克、骨化三醇、維D鈣咀嚼片治療類風濕性關節(jié)炎，骨密度明顯提高，TNF-a明顯下降。優(yōu)于維D鈣咀嚼片和骨化三醇組，優(yōu)于維D鈣咀嚼片組，說明云克治療類風濕性關節(jié)炎療效強大，聯(lián)合應用效果更佳。